中文摘要：

颅骨缺损是临床上常见的问题，目前的修补成型治疗存在不同程度的缺陷，需要发展新的手段促进颅骨缺损修复。组织发育和再生的相似性提示可从参与颅骨发育的重要基因中寻找促进颅骨修复的靶标。成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）在颅骨发育中有重要功能，我们前期研究发现FGFR2（S252W）功能增强型小鼠冠状缝早闭、头颅畸形，FGFR2功能降低小鼠颅缝闭合延迟。这提示FGFR2可能参与颅骨缺损再生过程，但其具体作用及机理并不清楚。本课题基于Cre-LoxP系统在遗传修饰小鼠整体水平研究FGFR2（S252W）功能增强及FGFR2功能丧失对颅骨缺损愈合的影响，利用micro-CT及组织病理等手段评价缺损修复情况，并从组织、细胞、分子及信号传导等层面深入研究FGFR2影响小鼠颅骨缺损修复的分子机制。在此基础上，通过局部调整FGFR2水平观察对颅骨缺损修复的影响，为促进临床颅骨缺损治疗提供新思路。

结论摘要：

颅骨缺损是临床上常见问题，常采用各种材料进行人工修补。增强机体自我修复能力是再生医学的终极目标，发育与再生在分子事件上的相似性促使我们从调节颅骨发育的重要信号通路中寻找促进颅骨缺损修复能力的靶标。本课题利用可诱导的基因修饰小鼠，研究了FGFR2-S252W功能增强点突变对两月龄小鼠颅骨缺损愈合的影响，micro-CT动态观察及组织病理学分析显示FGFR2功能增强促进了小鼠的颅骨缺损愈合能力，免疫组化和定量PCR结果表明FGFR2功能增强促进了成骨细胞的增殖、分化及骨形成相关基因的表达，这可能是FGFR2功能增强促进机体自身修复能力的潜在细胞分子机制。我们的研究结果为通过局部增强FGFR2信号促进颅骨缺损的自我愈合能力奠定了理论基础。在研究颅骨缺损修复的过程中，我们发现FGFR2-S252W点突变不仅影响颅骨发育障碍（Apert综合征），还造成小鼠肢体短小、长骨纵向生长障碍。组织学观察发现FGFR2功能增强导致干骺端生长板增殖带和肥大带变窄，抑制生长板软骨细胞增殖，并且表达成软骨、成骨标志蛋白下降。进一步研究表明FGFR2功能增强主要通过p38及Erk1/2通路影响软骨内成骨过程，p38及Erk1/2通路阻滞剂对软骨内成骨发育障碍有救治作用。另外，在本课题的资助下，我们还研究了Fgfr1对关节软骨稳定性维持中的作用，利用可诱导关节软骨Fgfr1敲除小鼠模型结合3种OA动物模型证实Fgfr1敲除抑制关节软骨退变，表明FGFR1是治疗创伤性关节炎的候选药物靶标。本课题已完成了预定的研究内容和目标，并增加了部分研究内容，已发表SCI论文2篇（影响因子分别为7.477和3.73），培养硕士2名（已毕业），另有2篇SCI和1篇中文论文待发表。