中文摘要：

我们研究发现哌嗪季铵盐97-9-G4侧脑室给药是皮下给药镇痛活性的4000倍。据此，以该化合物为探针，研究该类化合物在神经中枢的作用靶点和通过血脑屏障的机制；基于其作用靶点和跨膜机制及已总结出的构效关系，以提高通过血脑屏障的能力为目的，设计并合成一系列新的哌嗪季铵盐类化合物，总结其构效关系，发现比化合物97-9-G4更有潜在价值的非成瘾性镇痛化合物。同时按一类新药的要求，对化合物97-9-G4继续进行深入的临床前研究。近年来，哌嗪季铵盐类化合物不易通过血脑屏障，而具有镇痛作用的特性开始引起科学家们的重视，本课题的研究目的是探索其真实原因，有可能找到新的作用靶点，为季铵盐类非成瘾性镇痛药物的研究奠定基础，这将为发现新结构类型的镇痛药物带来希望。

结论摘要：

作为前一个基金研究的继续和深入，以发现的具有很好镇痛作用的双哌嗪季铵盐97-9-G4和LW-8为先导化合物，设计合成了3个系列41个新的哌嗪季铵盐类化合物，通过初步的镇痛活性实验，总结出了一些有意义的构效关系，发现一些单螺环哌嗪季铵盐类化合物具有较强的镇痛作用。对其中活性最好的化合物LXM-10进行了深入的药学研究。结果表明，化合物LXM-10与 97-9-G4相比,不但镇痛活性强、毒性小、结构简单，而且镇痛作用与阿片受体无关，这表明该类化合物是非成瘾性的。研究还发现单哌嗪季铵盐和双哌嗪季铵盐具有不同的镇痛作用机制，前者与阿片受体无关，后者与阿片受体有关，其镇痛作用可被纳络酮所阻断。这一研究结果对设计新的非成瘾性镇痛药物很有指导意义。此外，在血液和缓冲溶液中，母体双哌嗪季铵盐与脂溶性基团相连接的酯键（IIa）和氨基甲酸酯键(IIb)的水解速度都很慢；与母体双哌嗪季铵盐相比，这两类化合物的镇痛活性和镇痛时间都没有明显改善。对哌嗪季铵盐类化合物的质谱学性质进行了深入研究，发现了这类化合物的裂解规律。这对确定该类化合物的结构及药代动力学研究非常有用。