中文摘要：

ITP是免疫介导的血小板减少综合征，研究认为Th1/Th2;Th17/Treg失衡导致B细胞异常激活是ITP的主要发病机制。作为新型的Th1细胞标志-Tim-3，与Galectin-9结合，下调Th1及Th17细胞的反应，在Th1型自身免疫性疾病及免疫耐受中起重要作用。研究发现ITP患者CD4+细胞表面Tim-3表达降低，T-bet含量明显升高， DCs中Galectin-9的表达升高，T-bet/Tim-3/Galectin-9比例失衡。本课题拟以CD4+T-DCs细胞相互作用和ITP动物模型为切入点，以Th1,Th2,Th17,Treg各关键细胞因子为靶点，应用RNAi干扰技术、受体特异性阻断技术等，从细胞共培养和动物体内两个层面验证疾病条件下T-bet/Tim-3/Galectin-9失衡诱导自身抗体合成、细胞增殖、凋亡、耐受等功能紊乱及核心分子机制，为治疗ITP提供理论和实验依据。

结论摘要：

ITP是免疫介导的血小板减少综合症，研究认为Th1/Th2;Th17/Treg失衡导致B细胞异常激活是ITP的主要发病机制。作为新型的Th1细胞标志—Tim-3，与Galectin-9结合，下调Th1及Th17细胞的反应，在Th1型自身免疫性疾病及免疫耐受中起重要作用。前期研究证实ITP患者活动期时CD4+细胞表面Tim-3蛋白及mRNA表达降低, T-bet，IL-18、IFN-γ等Th1细胞因子含量明显升高，树突状细胞（dendritic cells, DCs）中有较高的Tim-3配体Galectin-9mRNA的表达，ITP患者脾脏中T-bet /Tim-3/ Galectin-9表达亦见明显失衡。我们研究结果显示ITP患者外周血单个核细胞体外培养，加入Galectin-9重组蛋白促进Tim-3通路可以明显降低IFN-γ表达，而加入Tim-3单抗的实验组IFN-γ水平明显升高。ITP模型小鼠IFN-γ的蛋白及mRNA浓度较同时期对照组小鼠均明显升高，Tim-3单抗干预组和靶基因RNAi两种干预方式均可使血浆IFN-γ浓度值明显升高，Galectin-9重组蛋白实验组可使血浆IFN-γ浓度值回落。通过对Tim-3通路的调节可以改善ITP免疫反应的失衡，从而缓解免疫介导的血小板破坏和/或抑制血小板生成，为阐述ITP的发病机理提供了新理论，为研发ITP的治疗方法提供了新的作用靶点。