MTX对映体诱导肺癌A549细胞获得性耐药机制研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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MTX对映体诱导肺癌A549细胞获得性耐药机制研究

项目名称：MTX对映体诱导肺癌A549细胞获得性耐药机制研究
项目类别：面上项目
批准号：30672011
申请代码：H2001
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2007-01-01-2009-12-31

项目负责人：沈佐君
负责人职称：教授
依托单位：安徽医科大学
批准年度：2006

中文摘要：

本研究主要探讨氨甲喋呤（MTX）对映体（L和D型两种）作用A549细胞获得性耐药机制。采用大剂量递增结合低剂量持续诱导法分别获得MTX对映体耐药细胞珠，并建立两种对映体耐药的肿瘤动物模型。实验发现，①在基因水平分析发现D型MTX耐药细胞外显子表现出更多的位点突变，且突变频率高于L型耐药细胞，主要集中在第3和4外显子；②在蛋白水平检测对映体耐药细胞内纯化的DHFR酶与MTX对映体间亲和常数，发现L型与DHFR酶有更高的选手性择性；③在细胞水平D型诱导细胞容易获得耐药性，表现为重度耐药；④在活体动物水平，D型药物诱导的动物模型耐药程度比L型更高。两种对映体耐药细胞内FGPS酶含量没有差异；基因定量耐药细胞内线粒体FPGS内含量低于胞浆，且首次诱导耐药细胞以抑制mFPGS表达为主，D型耐药细胞受抑制更明显，其后耐药以cFPGS表达受损为主，且具有手性差别；在对FPGS外显子测序结果发现L和D耐药细胞差别不大，主要在第5、7外显子上有个别碱基不同。本研究结果提示，临床上使用MTX药物时应考虑手性对映体的差异，选择更有效的L型MTX药物，以发挥更大的抑制肿瘤效果，并能减少细胞获得耐药发生。

中文主题词：甲氨喋呤;对映体;耐药性;二氢叶酸还原酶;叶酰聚谷氨酸还原酶.

结论摘要：

英文主题词methotrexate;enantiomers,drug resistance;dihydrofolate redcuase;folylpolyglutamate synthetase

成果综合统计