中文摘要：

心室重构是导致心力衰竭的重要病理基础，TGF-β/Smads通路在心梗后心室重构及心衰发生的过程中起着重要的作用。加参优化方为张伯礼院士临床长期治疗慢性心力衰竭经验处方优化而来，具有补益心气、活血化瘀的功效。前期研究提示加参优化方能够抑制心梗后心衰模型的心室重构，但作用机制和途径并不清楚。我们认为加参优化方有可能通过抑制TGF-β/Smads通路，抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡，改善心室重构。本课题围绕TGF-β/Smads通路对心梗后早期和晚期的胶原蛋白含量相关酶（MMPS、TIMP、PAI）、心肌细胞凋亡、心功能等指标进行检测和药物干预，以阐明加参优化方对心梗后心室重构的干预作用，并在整体动物实验的基础上进行离体细胞培养实验，阐明加参优化方对心室重构的作用机制，为加参优化方改善心室重构、治疗心力衰竭提供实验证据。

结论摘要：

心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏病死亡的主要原因，心室重构是导致HF发病的重要病理因素。因此，在HF领域积极开展干预心室重构的研究具有重要意义。本课题首先通过整体动物实验观察加参方（加参优化方）对大鼠心梗后不同阶段心室重构及TGF-β/Smads信号转导通路的影响。其次，通过离体细胞实验研究加参方通过TGF-β/Smads通路和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）对心肌成纤维细胞和心肌细胞的影响作用，从整体、细胞和分子水平探讨加参方干预心室重构的作用及机制，为加参方临床防治心衰提供理论依据。首先，在心肌梗死及心衰大鼠模型上，我们发现和证实心肌梗死诱发心室重构，最终导致心功能下降、心衰发生这一重要的病理生理过程，该过程主要表现为心肌纤维化改变和心肌细胞凋亡的发生，同时伴随TGF-β/Smads信号通路的显著激活，而梗死早期以单核/巨噬细胞为主的炎症反应，以及心衰后RAAS系统的活化共同促进TGF-β/Smads通路的上调。加参方能够明显改善心肌纤维化、减少心肌细胞凋亡，同时调节TGF-β/Smads通路相关蛋白的表达，提示加参方可能具有通过抑制TGF-β/Smads信号通路发挥改善心梗后心室重构的作用。其次，通过心肌成纤维细胞培养，我们发现和证实TGF-β1、AngⅡ能够明显促进心肌成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的表达；通过心肌细胞培养，我们证实AngⅡ和过氧化氢能够导致心肌细胞发生凋亡。通过以上离体细胞培养实验，我们进一步证实加参方通过抑制TGF-β/Smads信号通路、RAAS系统的激活及氧化应激反应改善心肌纤维化，并抑制细胞凋亡的发生。总之，本研究结果显示，心肌梗死引起心室重构的发生，表现为心肌纤维化改变、心肌细胞凋亡和心功能的降低，以上病理改变随梗死时间延长逐渐加重，同时伴随TGF-β/Smads信号通路、RAAS系统和炎症反应的激活。加参方具有明确的改善心梗后不同阶段心室重构的作用。加参方对TGF-β/Smads信号转导通路的调节可能是其抑制心室重构的中心环节。