中文摘要：

2006年新英格兰医学等杂志报告广泛用于临床治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物（TZDs）抑制骨形成，增加骨质疏松性骨折风险。TZDs抑制骨形成的机制尚不清楚。TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的配体，激活PPARγ以降血糖。本课题前期体外研究显示PPARγ通过糖原合成酶激酶3β （GSK3β）诱导成骨细胞（OB）凋亡。此外，动物研究显示TZDs性骨质疏松出现明显OB凋亡。由此提出研究假设TZDs可能通过激活PPARγ－GSK3β通路致OB凋亡而抑制骨形成。本课题拟以离体成骨细胞、头盖骨组织和整体动物三个层次模型，用小干扰RNA技术分别特异性阻断PPARγ和GSK3β，研究TZDs类代表药物罗格列酮诱发OB凋亡和抑制骨形成的作用改变，以阐明其继发骨质疏松症的细胞分子机制，并为研究和开发新一代无骨损害的选择性TZDs药物治疗糖尿病提供干预靶点，具有明显的学术意义和临床应用前景。

结论摘要：

本课题在总结研究文献和前期预实验的基础上形成研究假设激活PPARγ-GSK3β通路诱导的成骨细胞凋亡是噻唑烷二酮类（TZDs）类降糖药物致骨损害的重要机制。并通过小干扰RNA技术，利用体外培养成骨细胞、胎鼠头盖骨组织和动物模型进行验证。研究结果显示1.成骨细胞凋亡是TZDs 抑制骨形成的重要细胞机制和其致骨损害防治的细胞靶点；2.PPARγ是TZDs诱导成骨细胞凋亡抑制骨形成的上游分子，TZDs性骨损害是激活PPARγ的直接作用结果；3.GSK3β是位于PPARγ下游介导TZDs致成骨细胞凋亡抑制骨形成病理过程的关键限速分子，阻断GSK3β能够明显抑制TZDs引起的骨丢失，提示GSK3β潜在开发新一代无骨损害的选择性TZDs新药的分子靶点。4.在本课题资助下，共发表学术文章7篇，包括SCI增刊文章2篇、中文文章3篇、学术专著1章节、申报国家发明专利一项，另外国际与全国性学术会议大会发言5个，培养研究生3名。