中文摘要：

研究吡咯烷类MMP抑制剂抗癌作用机制及其构效关系。在合成两个系列50个化合物基础上，假设（1）吡咯环是与MMP活性中心结合的基本结构，R1侧链长度决定对MMP抑制作用强度；（2）该类化合物同时具有抑制肿瘤微小血管形成及调节MMP-2，9作用。以transwell migration分析抗侵袭转移作用；Zymography分析抑酶性质；观察对B16，Lewis，U14小鼠肿瘤抗转移活性。凝集素组织化学染色分析糖链结构与基质黏附性、趋化运动性关系。Western blot，免疫组化分析MMP2，9及相关蛋白AP-1，NF-κB，Stromelysin-1，KAI1，nm23表达和微血管相关蛋白TGF-2，VEGF，bFGF，interleukin-8，CD34表达，Northern blot 分析MMP-2，9和TIMP间平衡调节作用。比较不同长度侧链与疗效关系，建立QSAR关系。

结论摘要：

以Ⅳ型胶原酶为靶点，在设计合成N1-取代咖啡酰吡咯烷类肽；N1-乙酰基取代吡咯烷和环亚胺类肽等200多个羟脯胺酸骨架抑制剂基础上，以琥珀酰明胶法及SDS-PAGE法等检测化合物对Ⅳ型胶原酶活性作用；以transwell chamber分析抗侵袭作用；Western blot等分析MMP-2，9表达和微血管相关蛋白，筛选出了N1-取代咖啡酰吡咯烷衍生物LY52、No21和No26，环亚胺类肽化合物11i, 11r, Pro-B, 9+HNE62, 16A, No4, DBC, 5+Ala, 11a, 11u和N1-乙酰基取代吡咯烷类肽化合物A18, A11, A13, A2等17个明显抑制MMP-2,9活性作用化合物。从N1-乙酰基取代吡咯烷化合物中筛选出A3和A5具有上调节MMP-2,9活性。对LY52和11i等进行重点研究，肯定了其药理学活性，机制与阻止pro-MMP-2转化有关。以体内实验证实其抗肿瘤转移作用，已经作为设计和开发MMP-2,-9和ANP抑制剂先导化合物，具有非常高的研究价值。对于发现A3和A5上调节MMP-2,9活性，可以作为防治肝纤维化的新类别化合物进一步研究。