中文摘要：

肝纤维化是多种慢性肝病发展的必经阶段，发展一种有效的抗纤维化治疗方法具有重要的实际意义。细胞外基质（ECM）的沉积是肝纤维化发生发展的主要病理基础，ECM的过度沉积与基质金属蛋白酶家族(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)表达的平衡失调密切相关。通过调节MMPs/TIMPs的活性，促进已有基质的吸收，将成为治疗肝纤维化的有效策略。然而，应用病毒载体所伴随的安全性和非靶向表达等问题，严重制约着临床的实际应用。本课题应用新型SB转座子构建多种组合的MMPs/TIMPs非病毒表达载体，将其导入Fah基因剔除小鼠肝纤维化模型，调控MMPs/TIMPs在肝细胞中的表达活性，将有效克服病毒载体的缺陷和传统非病毒载体转染效率低的难题，从而解答通过调控肝实质细胞中MMPs/TIMPs的表达能否抑制甚至逆转肝纤维化的科学问题，并为其临床应用的基础研究建立可行的技术体系。

结论摘要：

发展有效的抗纤维化方案在临床肝脏疾病治疗中具有重要意义。细胞外基质（ECM）沉积是肝纤维化发生发展的主要病理基础，ECM的过度沉积与基质金属蛋白酶家族(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)表达的平衡失调密切相关。通过调节MMPs/TIMPs的活性，促进已有基质的吸收，是治疗肝纤维化的有效策略。为了解决病毒载体应用的安全性和非靶向表达等问题，本课题应用新型SB转座子构建MMPs/TIMPs非病毒表达载体，将其导入Fah基因剔除小鼠肝纤维化模型，靶向调控MMPs/TIMPs在肝细胞中的表达活性，克服了病毒载体的缺陷和传统非病毒载体转染效率低的难题。同时，通过IVIS系统、RT-PCR、免疫组化、组织学、血清生化指标及肝功能的检测，本课题评价了靶向调控MMPs/TIMPs表达对肝纤维化的治疗作用。本课题的研究表明，通过调控肝细胞中MMPs/TIMPs的表达能有效缓解肝纤维化，其中MMP13 SB载体具有更好的应用价值。通过本课题的实施，还为MMPs/TIMPs的临床应用建立了可行的技术体系。