中文摘要：

流行病学及基础研究都已证明慢性炎症可激活多条信号通路而诱发肿瘤。然而，炎症如何①促使细胞基因组不稳定、②诱导正常细胞早期转化(永生化)，而最终导致正常细胞的恶性转化,目前尚不清楚。同时,正常细胞中,NFκB及Stat3信号通路可通过转录上调其靶基因IκBs及SOCS，而负反馈抑制上述通路的持续激活。 但③肿瘤细胞如何解除这种负反馈抑制的分子机制,仍待阐明。结合前期研究及近期预实验结果，我们发现炎症可诱导原癌基因AEG-1表达增高，并通过与NFκB相互作用而正反馈放大炎症信号，进而调控一系列可抑制负反馈因子翻译的microRNA，维持炎症信号的持续激活；同时，AEG-1还可上调癌基因Bmi-1、NFYC，下调肿瘤抑制因子BCCIP而诱发细胞癌变。本研究将在前期研究基础上，深层次解析AEG-1如何正反馈放大并维持炎症信号持续激活，促进基因组不稳定并诱导正常细胞早期转化，进而诱发肿瘤的分子机制。

结论摘要：

流行病学及基础研究都已证明慢性炎症可激活多条信号通路而诱发肿瘤。然而，炎症如何抑制炎症的负反馈而维持炎症的非可控性尚不清楚。我们研究⑴证明miR-182及miR-486可同时下调多个NF-κB通路抑制因子，阐明了肿瘤中NF-κB持续性激活的新机制(J Clin Invest 2012a; Cell Res 2013); ⑵发现miR-30e*可抑制IκB-α蛋白翻译,揭示了肿瘤NF-κB通路负反馈失控的新机理(J Clin Invest 2012b); ⑶明确了脂筏蛋白FLOT-1将胞外炎症信号传递到NF-κB通路的新功能，为膜受体近端NF-κB通路调控增添了新内容(Gastroenterology 2012)。这些研究新鉴定出多个NF-κB通路不同层面的关键调控分子，为进一步“以NF-κB为靶点” 抗肿瘤新药物的研发提供了重要理论依据。本研究开展期间共发表SCI论著12篇，11篇IF﹥5，其中5篇IF﹥10。