中文摘要：

镇痛药主要有麻醉性镇痛药和解热镇痛抗炎药。前者有成瘾性、呼吸抑制等副作用，后者对胃肠道有刺激和致溃疡作用。因此，寻找新作用机制的强效镇痛药一直是科学家们努力的方向。我们在研究结构和作用机制全新的非成瘾性镇痛药物过程中，发现了多个镇痛活性很好的化合物。本课题选择了其中具有代表性的化合物作为先导化合物，设计合成了3个系列共37个新的哌嗪季铵盐类化合物，通过初步的镇痛活性实验，得到了一些有意义的构效关系，并对哌嗪季铵盐类化合物的质谱学裂解规律进行了深入研究。在药理学方面，对季铵盐化合物LXM-10进行了镇痛活性和抗炎机制研究。结果表明，化合物LXM-10对热刺激痛和化学刺激性痛均有明显的抑制作用，其镇痛机制与阿片受体无关，可能是激动外周烟碱α7 和毒蕈碱M4受体，引起GABA的释放增加，产生镇痛效应。抗炎作用主要是通过胆碱能抗炎途径激动外周α7 M4受体，抑制了致炎因子TNF-α 等的产生和释放，而不涉及肾上腺，因此避免了严重的不良反应。化合物LXM-10无成瘾性，无明显的毒副作用，目前，正作为北京大学综合性创新药物研究技术大平台中的新药品种，进行临床前研究。