中文摘要：

脆性X综合症为临床最常见的遗传性智力低下症。在与情感，学习和记忆相关的额叶皮层，多巴胺受体对突触功能的调节，越来越引起关注。我们的研究发现，依赖额叶皮层功能的痕迹恐惧记忆在FMR1 基因敲除小鼠明显降低，伴有前扣带回（ACC）锥体神经元LTP明显减弱；在正常动物多巴胺D1受体增强LTP作用在脆性X综合症小鼠也消失。进一步研究发现FMRP蛋白在多巴胺突触可塑性调解中发挥重要作用。在脆性X综合症小鼠，D1受体激活引起的AMPA受体GluR1亚型膜转移和磷酸化均降低，其原因是D1受体过度磷酸化，导致与Gαs蛋白结合能力降低，引起下游信号途径不能充分激活；而D1受体过度磷酸化的原因则是上游信号分子GRK2失去胞浆FMRP蛋白的锚定作用发生细胞膜转移，使膜D1受体高水平磷酸化；采用抑制剂阻断GRK2活性可显著改善脆性X综合症动物突触传递和行为学表现。我们的研究为进一步认识脆性X综合症的病理机制，发掘潜在的药物治疗新靶点，为治疗提供新的思路和理论依据。