中文摘要：

AML1是急性白血病中较常见的一种易位靶基因，除常见的t(8;21)即AML1-ETO融合方式外尚存在许多未知融合类型，发现并研究新的融合蛋白生物学功能对白血病诊断治疗具有十分重要的意义。前期研究中，我们通过自主设计的方法发现一种新的融合类型 t(1;21)(p32;q22)即AML1-PRP38A。本研究中我们将通过四环素诱导调控的慢病毒表达系统研究其对U937细胞增殖、分化、凋亡的影响以及诱导C57小鼠形成白血病的能力，比较其与AML1a、AML1-ETO9a、AML1-ETO生物学功能的异同；通过免疫共沉淀、蛋白飞行时间质谱等技术进一步研究其对正常AML1b蛋白的显性负调控作用及其C端CK2活化位点的生物学功能，探讨该融合蛋白致白血病的分子机制。此研究将有助于进一步揭示AML1基因相关白血病的发生机制，为开发具有我国自主知识产权的靶向药物、实现个体化治疗奠定理论基础。

结论摘要：

白血病是源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其形成是一个多步骤、多因素、多阶段的复杂过程，染色体异常形成融合基因是白血病发生的常见原因。转录因子AML1是较常见的一种易位靶基因，对造血分化起重要的作用，除常见的t(8;21)即AML1-ETO融合方式外尚存在许多未知融合类型。AMLl基因编码两个重要的功能区，分别是N端RHD结构域和C端PST转录激活区。RHD结构域既能特异识别并结合增强子/启动子的核心区域TGT/GGT，又与CBFβ结合形成异二聚体，募集转录激活因子，通过调节多种造血相关基因(如GM-CSF)的转录参与调节造血分化。 AML1-PRP38A融合基因是本研究小组通过自主设计的新方法在急性髓系白血病中于近期筛选鉴定得到的新的融合基因。蛋白结构分析表明该融合蛋白包括AML1的RHD结构域和PRP38A基因5’非编码区移码产生的部分氨基酸序列。本研究我们通过慢病毒表达系统研究了AML1-PRP38A融合基因对白血病细胞增殖、分化的影响，明确其在白血病发生中的作用；同时通过免疫荧光的方法探讨该融合蛋白的亚细胞定位及其对于CBFβ蛋白细胞定位的影响。进一步探讨其可能的作用机理。 研究结果表明AML1-PRP38A在白血病细胞中促进细胞增殖，抑制细胞分化，可能是诱发白血病发生的重要癌基因。此外还发现AML1-PRP38A融合蛋白定位于细胞核，且能够影响CBFβ蛋白的亚细胞定位，可能是其促进白血病发生的重要机制。此研究将有助于解释急性白血病发生的异质性，加深我们对急性白血病的认识，为急性白血病的治疗以及预后评价提供新的策略。