中文摘要：

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）伴随脂质代谢紊乱，包括细胞膜磷脂在磷脂酶A2作用下生成花生四烯酸（AA）。AA通过5-脂氧酶（5-LOX）代谢通路产生具强有力炎症介导作用的白三烯。炎症反应启动及放大在非酒精性单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中起着重要作用。然而，AA/5-LOX代谢通路在NAFLD进程的作用却未见深入研究。课题组前期研究了白三烯在其他肝脏炎症模型中的作用及MAPK等信号分子调控网络。本项目拟在NAFLD动物模型中分析其进程中白三烯及合成蛋白5-LOX等的动态变化。应用通路抑制剂ABT-761进一步论证通路激活与NAFLD进程的相关性；并从线粒体或MAPK介导凋亡信号通路角度研究其可能的分子作用机制。本项目率先提出并研究AA/5-LOX代谢通路在NAFLD进程中的作用，在NAFLD发病率日益增高的现状下，为丰富NAFLD发病机制及拓展治疗方法做出有益的尝试。

结论摘要：

肝脏中脂肪酸如花生四烯酸AA的代谢紊乱，伴随着其产物炎症介质的变化，可能在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展中起着重要作用。本项目拟在动物模型中分析NAFLD进程中白三烯及合成关键蛋白PLA2及5-LOX的动态变化。应用通路抑制剂进一步论证通路激活与NAFLD进程的相关性；并从凋亡信号通路及炎症控制角度研究其可能的分子作用机制。研究结果发现，在NAFLD进展动物模型中，4周时为NAFL疑似阶段，但此阶段iPLA2及5-LOX的基因与蛋白表达增加，AA、cysLTs的生成也增加。提示AA/5-LO通路可能参与NAFLD的疾病进展。在4周与12周采用齐留通静脉注射，发现4周处理组对代谢通路及NAFLD肝损伤抑制的效果较12周处理组更佳。在4周给予不同剂量的齐留通，齐留通可剂量依赖地抑制了5-LOX的基因与蛋白表达；降低NF-KB、CRP、TNF-α及IL-6的增加，并最终降低ALT、AST的表达水平，减轻肝脂变及门管区炎症程度。其作用机制可能与抑制ROS的增加，P38、JNK蛋白磷酸化水平及抑制CytC从线粒体转移入胞浆的作用相关。本项目率先提出并研究AA/5-LOX代谢通路在NAFLD进程中的作用，在NAFLD发病率日益增高的现状下，为丰富NAFLD发病机制及拓展治疗方法做出有益的尝试。