中文摘要：

环加氧酶-2（COX-2）及其产物前列腺素E2（PGE2）与肿瘤细胞的生长密切相关。PGE2的受体（EP受体）有4种类型，目前人们对4种类型的EP受体及其介导的信号转导通路对肿瘤细胞生长调控的作用和作用机理的认识仍不清楚。本研究在申请者前期工作的基础上拟通过RT-PCR、Northern Blotting、Western Blotting、荧光免疫细胞化学实验、单一性受体激动剂/拮抗剂处理及信号转导通路调控单元激动或阻断等方法对肝细胞癌和胆管上皮癌细胞进行EP受体类型、EP受体介导的信号转导通路和细胞生存状态的研究，意在阐明PGE2可通过不同类型的EP受体和EP受体介导的细胞内信号转导通路引起不同的肿瘤细胞生物学效应。此工作在国内外尚未见报导，对阐明PGE2的作用机理和指导应用COX-2选择性抑制剂防治肿瘤具有重要的理论意义和实用价值。

结论摘要：

应用PGE2、EP受体选择性激动剂和拮抗剂等处理以及FAKRNA干扰和EP受体转染的方法对肝癌细胞EP受体的类型及分布、信号转导通路和作用机制进行了研究。结果表明肝癌细胞可同时表达4种EP受体；PGE2及选择性EP受体激动剂处理可促进细胞内Ca++和cAMP水平上调，从而使EGFR、Erk、Akt以及CREB的磷酸化水平上调，促进细胞生长。阐明了PGE2促进肝癌细胞生长的PGE2-EP1-Ca++-EGFR-Erk以及PGE2-Ca++-PI3K-Akt-CREB信号转导通路。PGE2、EP受体激动剂、Erk 抑制剂以及FAKsiRNA干扰处理后的结果表明PGE2可增强肝癌细胞的粘附、迁移和侵袭能力，该作用与PGE2上调FAK和Paxillin表达以及上调FAK、Paxillin和Erk磷酸化水平有关。此外，对肝癌细胞的EP3受体剪接体亚型和功能进行了初步探索。本研究对阐明PGE2促进肿瘤生长和转移机制以及新的抗肿瘤靶点筛选具有重要意义。