中文摘要：

慢性痛缺乏有效治疗手段，严重影响人们生存质量，探讨慢性痛产生机制，成为解决疼痛治疗问题的关键。申请人立足本土，长期致力于痛及痛觉调制信号通路研究，近年在蛋白激酶在痛觉及痛觉调制和神经系统发育、损伤及修复中的作用研究领域取得开创性成绩。一方面，从寻找蛋白激酶作用特异靶点出发，首次发现蛋白激酶PKD和Cdk5及其靶蛋白上的磷酸化点在炎症痛敏中的作用，并发现一段能明显延缓吗啡耐受的新肽，为慢性痛治疗及吗啡耐受防治提供了新靶点。此外，证明PKD与其他调节极性形成蛋白不同，不影响神经突起内细胞骨架稳定性，而依赖于其在高尔基体上的活性来调节神经极性，为神经元极性研究提供了新方向，并首次证明Cdk5激活子P35不仅表达于神经元，也表达于胶质细胞，参与胶质细胞划伤后的修复过程，为探讨Cdk5在胶质细胞中的功能提供了新线索。系列文章发表在J.Neurosci, JBC, Pain, Glia等专业杂志上。

结论摘要：

在本项目的资助下，课题组主要开展了以下两方面的研究1）痛及痛觉调制的信号转导通路①外周机制首次提出了驱动蛋白KIF13B在TRPV1膜转运过程中的作用；阐述了蛋白激酶Cdk5、PKD1和LIMK在转录后水平调控TRPV1膜表达的机制；②中枢机制揭示了前边缘皮质分别在痛感受和痛相关焦虑情绪中的作用，为阐述慢性痛的脑环路机制提供了重要理论依据；2）神经发育、损伤及修复机制的研究①膜转运机制及其对中枢神经系统功能调控的研究PKD1促进神经元发育晚期突触的形成，其机制与促进N-cadherin膜定位有关；PKD1上游信号分子——磷脂酶PLD1对树突的形成和分支发挥负性调控作用，而对突触的形成发挥正性调节作用；PKD1通过磷酸化D1多巴胺受体，参与可卡因诱导的行为反应；钙结合蛋白DREAM通过与GluN1亚基结合，发挥对NMDA受体的负性调控作用；②神经发育的表观遗传调控机制转录抑制子CDYL通过抑制BDNF合成而抑制树突分支的形成。目前已发表标注本项目资助的国际学术期刊论文6篇，其中包括J Neurosci. 3篇，Neuropshchopharmacol. 1篇，申请发明专利4项（1项已获授权）。项目负责人参与编写著作3部，培养博士研究生9名，在4次国际学术会议中任组委或秘书长，应邀在国际会议报告11次，国内会议报告7次。