中文摘要：

在已有实验结果的基础上，通过神经药理学，分子生物学，生物化学，形态学及行为学等手段从分子、细胞及整体水平多个层次，探讨CDK5，这一富含于中枢神经系统的特异的细胞周期素依赖的蛋白激酶在阿片耐受及成瘾中的作用及其可能的信号转导通路，以期寻找新的突破口，为解决阿片耐受及成瘾问题提供新的理论依据。该研究项目在国内外处于领先地位，具有重要的理论及实际意义。

结论摘要：

本项目通过细胞、分子及整体水平的研究得到以下创新性结果（1）发现Cdk5可以特异地磷酸化delta阿片受体第二胞内环，促进吗啡耐受的形成。抑制Cdk5的活性或者抑制delta阿片受体的第二胞内环可以明显抑制吗啡耐受的形成。（2）Cdk5参与CFA诱导的中枢敏化和外周敏化。正常大鼠中，p35广泛分布于DRG神经元，炎症早期DRG中P35蛋白水平增加，脊髓背角P25蛋白水平增加，促使Cdk5被激活。抑制或增强Cdk5的活性可以特异地减轻或者加重炎症引起的热痛敏，而对机械痛敏无影响。（3）Cdk5参与mu 阿片受体介导的细胞保护作用。阿片受体激动剂对血清撤离所引起的细胞死亡具有保护作用，其机制之一可能是通过激活Cdk5后一方面通过降低cAMP含量，另一方面，核内的Cdk5可能通过磷酸化核内转录因子Stat3而实现。（4）在原代培养的星型胶质细胞划伤模型中，Cdk5可被激活，在正常情况下，激活子p35在胶质细胞表达水平很低，但划伤后，处于划伤边缘的细胞内P35表达上调，抑制Cdk5的活性可以抑制划伤边缘细胞的生长，说明Cdk5在损伤导致的星形胶质细胞激活。