中文摘要：

作为重要的髓鞘抑制因子，Nogo 分子是国际神经再生领域的研究热点。近年来神经元Nogo分子的功能研究正受到重视。我们课题组多年来聚焦研究神经元中Nogo分子的功能和信号机制。最近，我们新发现神经元中的Nogo-A/B存在发育依赖的剪接和Nogo-A可以Proline-rich结构域依赖的特异激活 NF-κB信号。基于该研究基础，本项目试图借助原代培养的大脑皮层神经元模型，联合利用特异针对amino-Nogo/Nogo-66结构域的抗体、拮抗剂和针对Nogo-A/B的RNA干扰等多种手段，系统研究和证明不同剪接异构体Nogo-A和Nogo-B对神经突起生长和细胞凋亡的不同调控作用，并揭示神经元中Nogo-A/B发育依赖选择性剪接的机理和探讨神经元中Nogo-Rho GTPase/ NF-κB信号途径。该项目对于全面认识和揭示生理、病理条件下神经元Nogo分子的功能和信号都具有重要的意义。

结论摘要：

在中枢神经系统中，Nogo-A分子广泛表达于少突胶质细胞和神经元中。在过去十年里，Nogo-A分子作为重要的髓鞘源性轴突生长抑制因子引起了神经再生领域的广泛重视。现在知道，少突胶质细胞表面的Nogo-A分子主要通过它的胞外段Nogo-66作用于神经元上的NgR1/p75NTR/Lingo-1组成的受体复合物发挥对神经元生长的抑制作用。对于神经元自主性Nogo-A功能以及Nogo-A在神经退行性疾病时的作用和信号目前还缺乏足够的了解。我们实验室多年来聚焦研究神经元Nogo-A分子的功能和信号。在国家自然科学基金委连续资助下，我们实验室研究新发现位于神经元胞内的Nogo-A蛋白中存在一个新的功能结构域—M9，可以介导神经元对抗氧化应激。在过氧化氢 (H2O2)诱导的大鼠原代神经元氧化损伤模型上，我们利用免疫荧光、定量RT-PCR、Western blot、基因转染、RNA干扰、ROS检测和TAT蛋白转导等技术手段，证明位于amino-Nogo-A的290-562段氨基酸残基—M9可以通过与氧化还原蛋白Prdx2相互作用，减少或抑制过氧化氢诱导的细胞内活性氧物质（ROS）的产生，从而抑制ERK1/2的激活。结构和功能分析进一步证明M9的神经保护作用依赖于424, 464 和559位的半胱氨酸残基（Cys）。该研究成果首次揭示了Nogo-A分子拮抗氧化应激的神经元自主性新功能。鉴于氧化还原反应在神经元发育、神经退行性疾病、伤口愈合和肿瘤发生等重要生理、病理过程中的始动或枢纽作用，本项目成果对于认识Nogo-A分子在神经发育、神经损伤、神经退行性疾病和恶性胶质瘤发生、发展过程中的作用，以及基于Nogo分子开发新的治疗策略等都将具有重要的价值。目前，我们已经进行了M9蛋白在小鼠局脑缺血模型上转化研究，业已证明它的显著神经保护作用。未来我们将尝试M9是否对以氧化应激为主要致病机制的舞蹈症（Huntington’s disease）有治疗作用？我们Nogo-A/M9另一个转化医学研究计划“Nogo-A介导氧化还原成瘾信号在恶性胶质瘤发生发展中的作用机制研究”已经获得国家自然科学基金委的面上项目的持续资助。