中文摘要：

高血脂是糖尿病发病的一个独立危险因素；而肠促胰岛素分泌轴的功能缺陷，是参与2型糖尿病胰岛素分泌异常或缺失的重要机制之一。本研究旨在探讨高血脂状态下，肠促胰岛素分泌轴的功能缺陷及其内在机制。体内实验采用db/db糖尿病小鼠和高脂饮食的C57B6小鼠模型，检测正常血脂状态，高血脂状态，以及经Benzafibrate纠正高血脂之后，受体细胞分布及表达水平的改变；应用口服和静脉注射葡萄糖耐量试验，胰岛素分泌试验来检测上述三种状态下肠促胰岛素的功能改变。体外实验采用胰岛β细胞系MIN6和原代培养的胰岛细胞，检测二者在不同脂肪酸浓度下分泌胰岛素功能的改变；GLP-1和GIP受体表达水平的改变；高表达GLP-1和GIP受体后是否改善肠促胰岛素分泌轴功能；以及PKC在高血脂致肠促胰岛素功能缺陷机制中的作用。本研究有助于深入了解糖尿病发病机制，并为糖尿病的治疗和新药开发提供了理论基础。

结论摘要：

高血脂是糖尿病发病的一个独立危险因素;而肠促胰岛素分泌轴的功能缺陷,是参与2型糖尿病胰岛素分泌异常或或胰岛素抵抗的重要机制之一。本研究旨在探讨高血脂状态下, 肠促胰岛素分泌轴的功能缺陷及其内在机制。我们发现胰岛β细胞系MIN6细胞在体外高浓度饱和脂肪酸处理下，其胰高糖素样多肽1受体（GLP-1R）表达明显下降，高脂喂养小鼠模型、自发糖尿病db/db小鼠模型上也证实高脂导致胰高糖素样多肽1受体（GLP-1R）表达下降;腺病毒高表达 GLP-1R可改善胰岛β细胞内的cAMP浓度及增加CREB磷酸化水平；PKB、PKC-α可能参与高血脂致肠促胰岛素功能缺陷的机制。高血脂可能通过损伤线粒体功能诱导胰岛β细胞凋亡，长效GLP-1R激动剂可稳定胰岛β细胞线粒体膜，保护胰岛β细胞免受高血脂诱导的凋亡。高脂导致GLP-1R受体下降，同时也导致胰岛素抵抗。我们发现一种水通道蛋白AQP7可能参与其胰岛素抵抗发生机制，PKB信号通路同样参与其中。我们构建高表达AQP7的重组腺病毒载体，转染胰岛素抵抗的脂肪细胞，结果发现AQP7水平随脂肪细胞分化过程逐渐上升，在胰岛素抵抗状态下其表达下降，腺病毒转染之后随着AQP7水平恢复表达，胰岛素刺激下的PKB磷酸化水平呈现同样上升趋势。推测AQP7高表达可能通过提高PKB磷酸化水平改善胰岛素抵抗。本研究深入探讨了高血脂与肠促胰岛素功能缺陷及胰岛素抵抗的关系,有助于对糖尿病的发病机制的深入了解;同时因相关的肠促胰岛素及其类似物已作为糖尿病治疗药物进入临床试验阶段,本研究对糖尿病的治疗和新药的开发提供了重要的理论基础和指导意义。