中文摘要：

肝细胞肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，已占居民肿瘤死亡的第二位。江苏启东是著名的肝癌高发区，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染和黄曲酶毒素暴露是导致该地肝癌发生的两大主要原因，然而HBV致癌或协同致癌的分子机理迄今尚未揭示。近年研究提示HBV基因型以及1762T/1764A连锁突变可能与肝癌的发生有关。为了阐明启东地区肝癌高发的分子病毒学机理，本研究拟在启东肝癌现场已建立的前瞻性队列中，进行4部分研究工作1. 启东HBV流行毒株的基因型别鉴定；2. HBV 1762T/1764A突变与启东肝癌关系的前瞻性研究；3. HBV全基因范围内肝癌相关突变的筛选；4. 从X基因功能分析入手，探讨病毒自然变异的生物学意义。研究结果不仅将填补启东肝癌高发区HBV基因未分型的空白，而且也将为研究HBV的致癌机理以及肝癌的预防和干预提供新的方向。

结论摘要：

本课题对肝癌高发区启东乙肝病毒（HBV）的分子流行特性及病毒基因异质性与肝癌高发的关系进行了系统研究。结果1.分析了20例HBV全基因测序，并在基因库中首次登录了16启东流行毒株的序列信息。2.对启东HBV基因型进行了鉴定，其中C型占92.2％，B型占6.2％，B/C混合型占1.4％。基因型在肝癌和肝炎中的分布无显著差异。 3. 在病毒核心启动子（CP）/ X基因重叠区，研究较多的T1762/A1764突变率在启东肝癌和肝炎无差异，但未见报道过V1479、T1766和A1768突变与启东肝癌的发生密切相关（P<0.05）。系列血清分析结果显示在肝癌发生过程中CP/X区内突变逐渐积累。 4. 病毒前-S基因突变在启东肝癌中占44.3％，显著高于肝炎患者（17.5％，P<0.05）。突变包括前-S2缺失、前-S1/前-S2联合缺失及前-S2起始密码突变三种类型。 5.构建不同类型的HBx变异体，并证实了V1479、T1766和A1768突变通过HBx调控宿主细胞的增殖。总之，本课为进一步建立肝癌高危预警模型奠定了基础，也为研究病毒相关性肝癌的发生机理提供了方向。