中文摘要：

监测和预防由于HBV耐药导致的继发病毒突破是核苷类似物治疗的重要和关键环节。我们的前期研究结果发现病毒准种基因型耐药的某些特征可能与病毒突破有关联；通过文献回顾也发现已经有一些与病毒突破相关的因子被报道，并且有些研究还提出了个别病毒突破预测指标。然而目前临床中还没有预测病毒突破的可靠指标与方法，国内外也没有相关的系统研究报道。本研究回顾性选择病毒突破与无突破两组核苷类似物治疗患者为研究对象，分析两组患者基线特征、治疗中病毒载量及生化学动态变化与病毒突破的相关性，研究病毒准种中优势耐药突变含量、继发补偿突变含量、耐药突变氨基酸替换形式以及病毒准种复杂性等基因型耐药的动态变化与病毒突破的相关性，在此基础上进一步对病毒准种的表型耐药动态变化与病毒突破相关性进行研究，期望获得病毒突破的相关预测因子，从而指导临床用药。

结论摘要：

监测和预防由于乙肝病毒（HBV）耐药导致的继发病毒突破是核苷类似物治疗的重要和关键环节。既往文献回顾已发现一些与病毒突破相关的因子被报道，并且有些研究还提出了个别病毒突破预测指标。本课题对此问题进行了较系统及深入的研究。本课题首先筛选具有较完整临床资料的核苷类似物耐药患者，通过PCR测序、PCR-克隆分析、焦磷酸测序、ARMS-PCR分析等方法对患者体内病毒准种动态变化进行了检测，并通过相关生物信息学方法对准种序列的核苷酸变化、氨基酸变化、复杂性及多样性的动态学变化进行分析，并对HBV DNA水平的相关性进行了分析比较。本课题研究结果表明 1. 拉米夫定、恩替卡韦初始治疗患者24W HBV DNA是否转阴与将来是否发生病毒突破具有较强的的相关性，是一个重要的预测指标。 2. 恩替卡韦挽救治疗拉米夫定失败患者24-60W HBV DNA是否转阴与将来是否发生病毒突破具有较强的的相关性，是一个重要的预测指标。 3. HBV基因型与核苷类似物病毒突破没有显著相关性。 4. 恩替卡韦挽救治疗拉米夫定失败患者基线基因型耐药株是否阳性、12W基因型耐药株是否成为优势株、野生株是否恢复等为病毒突破的重要预测指标。 5. 恩替卡韦初始治疗耐药患者准种复杂性与多态性较无耐药者明显增高，是发生病毒突破的重要预测指标。 6. rtS246T不是ETV耐药相关的突变位点。本课题的研究结果对核苷类似物抗乙型肝炎治疗具有较重要的临床指导价值，提示在乙肝患者的抗病毒治疗中除了常规进行的病毒DNA及生化学监测外，还应该积极开展高敏感性的病毒准种监测，尽早发现有价值的基因型耐药病毒株及其特殊变化趋势，是预防临床耐药（病毒突破）的非常重要手段之一。