中文摘要：

本研究以与免疫因素密切相关、具有遗传背景、病源丰富的口腔扁平苔藓为研究对象，将国际前沿水平的全基因关联研究（GWAS）应用于口腔医学领域。通过候选易感基因初筛（选用超过31万个SNPs和6万个CNV片段，85%基因组覆盖率的芯片）、单区域人群验证、多区域人群验证、确定易感基因并进行功能验证分析等多阶段的重复与验证，获得与口腔扁平苔藓发生、预后及治疗反应相关的遗传易感位点，从而为进一步探讨口腔扁平苔藓的发病机理，实现该病的分子诊断、预后判断和制定个体化治疗方案奠定坚实的基础。相关研究不仅有助于阐明前沿性科学问题基因- - 基因之间、基因- - 环境因素之间相互作用导致免疫疾病的遗传病因与病理机制，同时也是符合"建立和完善具有中国特色的生物技术创新体系，全面提升我国生物技术的整体竞争力"的国家发展战略。

结论摘要：

口腔扁平苔藓（Oral Lichen Planus, OLP）是一种与免疫因素密切相关、有遗传背景、病源丰富的疾病。本研究期望通过候选易感基因初筛、单区域人群验证、多区域人群验证、确定易感基因并进行功能验证分析等多阶段的验证，获得与OLP发生、预后及治疗反应相关的遗传易感位点，为进一步探讨OLP的发病机理，制定该病的分子诊断、预后判断和制定个体化治疗方案奠定基础。 在研究中，根据学科前沿动态，将全基因组深度测序技术引入研究，并与传统的GWAS研究策略相结合，并大量使用了公共数据库进行注释和比对。我们对两个典型OLP家庭进行了全基因组深度测序，并综合运用生物信息学方法对全基因组数据进行数据挖掘，后进行了单区域和多区域的人群队列研究，发现5个可能的OLP易感基因 (HLA-DRB5，RPGRIP1，DNAH11，FOXP2，HLA-DRB6) ，并对HLA-DRB5和RPGRIP1进行了初步的功能验证。免疫组化显示，在OLP患者黏膜上皮浆、膜中均发现HLA-DRB5阳性表达，而在正常黏膜中HLA-DRB5表达呈阴性；RPGRIP1基因在OLP黏膜上皮呈浆阳性，在正常对照表达中呈阴性。提示HLA-DRB5和RPGRIP1很可能在OLP的发生发展中发挥了重要的生物学功能。 此外，利用共用数据，我们运用META分析8种自身免疫性疾病的GWAS数据，结合多中心人群队列验证，发现了另外2个可能与OLP发病有关的基因(PADI4, WDFY4),并对其中的WDFY4做了初步的功能学研究，在免疫组化中发现OLP病损局部有大量WDFY4阳性的淋巴细胞浸润；OLP与OSCC组相比，病损区WDFY4阳性细胞浸润密度以及占炎细胞比例都明显升高，提示我们WDFY4阳性淋巴细胞浸润是OLP这类自身免疫性疾病所特有的，可能在OLP疾病发生发展中发挥了重要的功能。同时我们对META结果进一步研究发现与Th17发挥功能直接相关的SNP 2个，位于IL17REL及IL23R基因。我们对IL-23和IL-17研究发现IL-23可能是对OLP病损局部IL-17表达增高起调控作用的因子之一,后者可促进口腔角质形成细胞选择性高表达多种炎性介质。 总之，我们运用创新的技术路线，发现了一批OLP发病的易感基因，达到了研究目标，为最终阐明OLP的发病机制提供了新的理论依据。