中文摘要：

精神分裂症是复杂多基因遗传疾病，但目前还没确认致病基因。拷贝数变异是近5年发展起来的人类遗传学的研究热点。遗传学界认为拷贝数变异是继SNPs之后的又一重要遗传标志，拷贝数变异所导致的个体差异大于SNPs不同所产生的个体差异。对拷贝数变异的分析可望部分明了精神分裂症的遗传机制。脑影像学分析不仅可以为遗传研究提供客观的生物学标志，也是了解分裂症病理机制的重要手段之一。在前期工作中我们已采集了足够本研究所用的精神分裂症遗传样本和脑影像学数据，并进行了一定的前期分析。本研究采用生物信息学的方法，收集拷贝数变异和精神分裂症遗传研究数据进行综合分析，筛选最可能与精神分裂症相关的拷贝数变异位点进行关联分析（500病例500对照），确定拷贝数变异在精神分裂症遗传病因中的作用；并在关联分析的基础上结合最新遗传影像研究方法，分析拷贝数变异位点对精神分裂症病人脑结构和功能的影响（80病例80对照）。

结论摘要：

我们利用Affymetrix SNP 5.0 芯片对46个精神分裂症患者和48个对照组脑组织进行了全基因组拷贝数变异分析。研究发现精神分裂症患者22q11微缺失可能与精神分裂症的患病有关，而且发现病例组中检测到22q11 微缺失失可影响PRODH, DGCR2, DGCR等基因结构。同时我们对506精神分裂症患者和495对照外周血PRODH的拷贝数变异进行了分析，但是未发现两组间PRODH拷贝数存在显著差异。此外，我们对精神分裂症的线粒体基因拷贝数进行了分析，我们的研究发现线粒体基因拷贝数受DNA冻融影响显著，采用反复冻融的样本可能得出错误的结果，为此，我们重新采集了400精神分裂症患者和400对照新鲜外周血进行拷贝数分析，实验还在继续进行中。我们利用线粒体基因来筛选遗传背景一致高的样本进行关联分析，在976个精神分裂症和1043个正常对照样本中，集中对报道的全基因组关联分析报道的9个阳性位点进行了分析，结果未能重复全基因组关联分析的阳性结果，相关结果发表在Molecular Psychiatry。我们对早发精神分裂症和晚发精神分裂症者这两类特殊的病例进行MRI分析，研究结果发现了早发精神分裂症和晚发精神分裂症在脑白质连接完整性和脑灰质都表现出较为特异的改变，与普通精神分裂症的脑白质和灰质异常存在差异，相关成果发表在Plos One, Brain Research，Psychiatry Research: NeuroImage等杂志。氯胺酮是NMDA受体的拮抗剂，使用氯胺酮可以诱发精神分裂症相似的精神症状。我们对氯胺酮慢性使用者进行了神经影像学的分析，结果发现氯胺酮慢性使用者的脑结构改变与精神分裂症的脑结构异常非常相似，为精神分裂症的NMDA系统功能低下假说提供了最有力的证据，相关结果已发表在Brain杂志。我们还在早发精神分裂症样本中进行了遗传影像分析。