中文摘要：

克山病（KD）是一种病因未明的地方性心肌病，曾多次暴发流行，病死率高。硒缺乏是其环境致病因素已成共识，但同在低硒环境下的人群或家系对KD易感状况并不相同，提示可能与个体遗传背景差异有关。课题组前期研究采用DNA测序及多态性位点扫描发现P198LGPx-1突变与KD患病风险密切关联；低硒地区P198LGPx-1突变频率明显增高；体外实验进一步证实突变可使GPx酶活力明显降低。提示低硒可能上调P198LGPx-1突变频率，而P198LGPx-1与低硒环境的交互作用可能在KD易罹性或发病中起重要作用。为进一步验证这一假说，本课题拟观察低硒喂养小鼠仔3代P198LGPx-1突变频率变化情况；构建P198LGPx-1转基因小鼠，从基因功能学上验证突变及低硒协同作用与心肌损伤的关系。本研究将有助于加深KD病因认识，并为从分子水平揭示基因-环境交互作用在KD发病中的作用以及病因学防治提供科学依据。

结论摘要：

克山病（KD）是一种病因未明的地方性心肌病，我们前期研究表明个体遗传背景差异可能参与其发病。本课题应用基因工程方法，real-time RT-PCR，Western blot，蛋白质组学及甲基化芯片等技术，取得如下成果① 成功建立了GPX转基因小鼠；② 成功建立三代低硒大鼠模型，并发现低硒可以导致心肌细胞线粒体膜电位异常，线粒体DNA 中COX1 发生点突变，影响到细胞色素氧化酶活性，导致线粒体功能发生障碍，影响心功能。③ 以克山病患者血清为研究对象，应用蛋白组学方法，找寻出8个差异表达蛋白；④应用甲基化芯片筛选出克山病患者甲基化差异表达基因，而ICAM1基因甲基化水平与血硒水平呈负相关。本研究结果将有助于加深KD病因认识，并为从分子水平揭示基因-环境交互作用在KD发病中的作用以及病因学防治提供科学依据。