中文摘要：

中长散在重复序列LINE-1是人类基因组中最丰富的具有自主转座功能的非末端重复序列反转录转座子，正常发育过程中LINE-1的高甲基化抑制了其反转座作用。我们在神经管畸形高发区的研究发现，神经管畸形患儿的脑组织重复序列LINE-1和基因组总体甲基化水平显著降低，结合相当数量存活9周以上的神经管畸形的婴儿都伴发染色体的异常的报道，提示，LINE-1 的低甲基化可能引起了神经管畸形胎儿包括基因拷贝数的变化、杂合缺失及微卫星不稳定在内的基因组不稳定性的增加。本研究采用病例－对照研究，结合一碳基团代谢干预的细胞模型，从LINE-1本身的生物学功能－转座作用和甲基化降低影响染色体稳定的角度，探讨神经管畸形发生过程中甲基化修饰紊乱对基因组稳定性的影响和可能影响的程度，试图解释基因组甲基化降低在神经管畸形发病中可能的生物学意义，希望能够从一个新的角度阐释叶酸相关的一碳代谢紊乱在神经管畸形发生中的作用。

结论摘要：

中长散在重复序列LINE-1是人类基因组中最丰富的具有自主转座功能的非末端重复序列反转录转座子，正常发育过程中LINE-1的高甲基化抑制了其反转座作用。我们的研究发现，在神经管畸形高发区神经管畸形患儿的脑组织重复序列LINE-1甲基化水平显著降低，并仅存在在神经组织中，其它和疾病发生没有直接关联的组织中不存在LINE-1甲基化修饰的异常。尽管如此，LINE-1启动子区的甲基化修饰图谱在不同组织中趋势是一致的，不同组织中各位点甲基化水平高低相对稳定。进一步分析发现，LINE-1启动子区甲基化修饰的改变使染色体构象打开，增加了基因组的不稳定性， LINE-1自身转录活性增高。利用细胞模型分析低叶酸与甲基化的关系，发现，胚胎干细胞系长时间低叶酸营养干扰了LINE-1甲基化修饰的变化，影响胚胎干细胞的分化，引起凋亡的增加，LINE-1甲基化修饰的变化和细胞内叶酸水平表现出显著地负相关，而与细胞内同型半胱氨酸水平变化正相关。我们的研究探讨神经管畸形发生过程中低叶酸影响甲基化修饰紊乱对基因组稳定性的影响和可能影响的程度，从一个新的角度阐释叶酸相关的一碳代谢紊乱在神经管畸形发生中的作用。