中文摘要：

围孕期补充叶酸能预防神经管畸形的发生，但补充叶酸在其中的作用机制仍不清楚。HOX同源盒基因是重要的发育调节基因，也可能是叶酸代谢紊乱引起的表观遗传修饰失衡的靶点基因。我们在神经管畸形的前期研究结果初步提示HOXA5基因的表达和甲基化修饰发生了相应变化。已知HOXA5基因具有HOX基因簇典型的控制体轴发育时空共线性的特点，受到多个重叠转录单元和多种表观修饰共同调控。因此，我们立足神经管畸形发病部位多样性和体轴发育多系统受累的特点，利用MassArray、免疫共沉淀、miScript PCR等多层面表观遗传修饰检测平台，系统探讨孕12～24周神经管畸形标本中，关键转录因子HOXA5基因表观修饰不同变化形式的交互作用特点和相应的遗传功能变化，并通过与课题组已积累的神经管畸形病理表型及一碳基团代谢的数据整合分析，提出和检验关于HOXA5的表观修饰改变参与神经管畸形发生的机制及其影响因素的科学假说。

结论摘要：

围孕期补充叶酸能预防神经管畸形的发生，但补充叶酸在其中的作用机制仍不清楚。HOX同源盒基因是重要的发育调节基因，之前的研究提示HOX同源盒基因可能受到叶酸代谢的影响。利用我们现有的神经管畸形的血清和组织标本，我们分析了神经管畸形中一碳代谢的水平和HOX同源盒基因的甲基化修饰，比较分析，发现 1. 一碳基团代谢的数据整合分析确认了神经管畸形中叶酸等一碳代谢物的紊乱，主要表现在FA, VB12，5-MeTHF，5-FoTHF，SAH， SAM等中间代谢物水平的降低； 2. 利用MassArray我们系统探讨孕12～24周神经管畸形标本中HOXA3，HOXA4，5基因簇中重复序列所在区域的甲基化修饰发生了相应改变，主要表现在HOXA4，HOXA5连续的CpG位点甲基化修饰的降低； 3. HOXA5表达水平在神经管畸形神经组织中显著降低。 初步研究结果提示，HOX同源盒基因中重复序列位置的DNA序列可能是叶酸代谢紊乱引起的表观遗传修饰失衡的靶点基因，为我们进一步明确染色体上敏感的叶酸调控区域提供了线索。同时我们的研究也提示，在基因组中，叶酸引起的甲基化修饰敏感区域和基因功能调控区域可能并不完全一致，叶酸敏感的甲基化改变可能通过改变空间结构影响基因的功能。我们在后续的实验中将进一步系统分析叶酸状态和HOX同源盒基因甲基化修饰的关联，并同时比较HOX同源盒基因功能变化，以期明确体内叶酸代谢紊乱的影响和影响的方式。