中文摘要：

从文献中查找到1662个海洋吡咯生物碱，以其作为已知配体，构建出含有75635个3D配体的吡咯生物碱虚拟化合物库。通过分子对接和计算机筛选，发现10个化合物对肿瘤坏死因子转化酶tumor necrosis factor converting enzyme（TACE）具有很好的抑制活性。以这10个化合物为先导物，进行人工合成、结构修饰和体外、体内药效学评价。希望阐明海洋吡咯生物碱抑制TACE的"构效关系"，发现活性高、选择性好、可以口服的TACE小分子抑制剂。

结论摘要：

基于已知海洋吡咯生物碱的结构，使用遗传算法中的“交叉重组”思想，来构建大量的吡咯生物碱虚拟化合物库。通过分子对接和计算机筛选，发现一些化合物对肿瘤坏死因子转化酶（TACE）具有很好的抑制活性。以其中的10个化合物为先导物，设计合成了100多个含有吡咯核的化合物，并对合成的化合物分子进行了活性研究。实验结果表明，吡咯并哒嗪化合物具有较好的TACE抑制活性，吡咯-吡啶季铵盐化合物对TACE抑制活性很低，但发现吡咯-吡啶季铵盐化合物具有一定的抗菌作用，其抗菌作用机制有待进一步研究。研究还发现，含吡咯核类化合物的构建可以在绿色溶剂乳酸中超声波促进下高效合成。本项目出版原创性著作《群药论》1部（标注国家自然科学基金资助，科学出版社出版，正在出版中）；已在国内外重要期刊上发表相关研究论文6篇（标注国家自然科学基金资助）其中SCI收录3篇，发表会议论文1篇；申请发明专利1项；培养研究生9名，出站博士后1名，支持20多名本科生进入实验室从事课外科学研究，并获得2014年高等教育省级教学成果一等奖等多项奖励。