中文摘要：

传统的对药物效应相关基因的研究，主要是寻找基因序列的多态性对基因表达和编码酶活性的影响。但是当基因编码区和调控区的多态数量很少，频率很低时，则无法通过序列的多态性来解释基因在人群中表达量和编码酶活性的相当大差异。因而，本课题拟在中国汉族人群中，从等位基因不平衡表达这一独特的视角切入，来研究药物代谢相关基因CYP1A2和CYP3A4的表达调控。我们计划首先在中国人群肝脏样本中测定这两个基因的表达差异；其次寻找适合的标记SNP，检测这两个基因的等位基因不平衡表达现象，并分析其与基因表达个体差异的相关性；最后探讨表观遗传学因素（甲基化）和顺式作用元件对基因表达个体差异和/或等位基因不平衡表达的影响。该研究一方面具有重要的理论意义，可以增加对药物代谢相关基因表达调控的认知，推动药物基因组学的发展；另一方面可以为指导临床合理用药，减少不良药物反应的发生，实现中国人的个体化医疗提供科学依据。

结论摘要：

传统的对药物效应相关基因的研究，主要是寻找基因序列的多态性对基因表达和编码酶活性的影响。但是当基因编码区和调控区的多态数量很少，频率很低时，则无法通过序列的多态性来解释基因在人群中表达量和编码酶活性的相当大差异。因而，本课题在中国汉族人群中，从等位基因不平衡表达这一独特的视角切入，来研究药物代谢相关基因CYP1A2 和CYP3A4 的表达调控。通过本课题，我们建立了中国人正常肝脏组织的DNA和RNA样本库；初步积累形成中国人群CYP1A2和CYP3A4基因的表达水平及等位基因不平衡表达比值数据库；并研究发现肝脏 CYP1A2 mRNA总量与等位基因表达比值相关，当等位基因表达比值越大，CYP1A2 mRNA总量越高；以及表观遗传因素（甲基化）对CYP3A4基因表达的调控。利用本课题所建立的技术路线，开展其他重要基因的研究，如药物代谢相关基因ABCB1等。在ITGA2基因中，利用等位基因不平衡表达现象，检测基因区域47个位点基因型与等位基因不平衡表达的表型相关性，发现三个影响ITGA2表达的功能候选位点rs11739193, rs246409 和rs152088。完成ABCB1基因mRNA 表达数量性状位点的全基因范围分析，发现位点rs28373093，rs1002205，rs1029421，rs2285647和rs10235835与ABCB1基因表达量相关，或可成为新的药物反应监测靶点。该项研究为将来的药物开发、药物基因组学研究和个体化治疗提供宝贵的数据资料，并且发现若干候选功能位点，更重要的是，这项研究开辟一条崭新的功能性单核苷酸多态位点研究的技术路线。该研究一方面具有重要的理论意义，可以增加对药物代谢相关基因表达调控的认知，推动药物基因组学的发展；另一方面可以为指导临床合理用药，减少不良药物反应的发生，实现中国人的个体化医疗提供科学依据。