中文摘要：

本项目率先在糖尿病大鼠研究发现，内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度升高与糖尿病心功能不全和心肌线粒体生物合成抑制、线粒体功能障碍密切相关；糖尿病大鼠心肌ADMA蓄积与其生成酶蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)表达上调和主要代谢酶二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(DDAH)的表达及活性下调有关。 为了确定它们的因果关系，在注射外源性NOS抑制物大鼠和离体左心室乳头肌证实，NOS抑制是导致心功能降低和心肌线粒体生物合成减少的直接原因；用激光共聚焦监测显示，ADMA抑制心肌收缩力是由于降低了胞浆中Ca2+浓度所致；在培养的心肌细胞，ADMA可模拟高糖对线粒体生物合成抑制，导致线粒体功能障碍；ADMA的这些作用与下调线粒体生合成的关键调节因子PGC-1a表达和上调解偶联蛋白表达有关。通过分子重组构建的Tat-hDDAH2融合蛋白以及合成、筛选出能有效沉默PRMT1的siRNA能对抗高糖的作用。以上结果表明，内源性ADMA升高导致糖尿病心功能不全和线粒体功能障碍的重要原因；为阐明糖尿病心肌病的发病机制提供了新的实验数据，并对糖尿病心肌病的临床防治具有启示作用。