中文摘要：

运动神经元病又称肌萎缩侧索硬化（ALS）是一致死性的神经变性病，遗传在发病中起关键作用。国际上在家族ALS（FALS）中鉴定8个致病基因，但仅占总发病的3-10%；全基因组关联研究(GWAS)发现UNCl3A、DPP6、FGGR、ITPR2、ELP3等5个易感基因与散发ALS（SALS）相关；而中国人群ALS相关基因的研究几乎是空白。本课题在前期建立的1560例SALS、87个FALS家系遗传资源库基础上,进行汉族人群ALS致病基因及易感基因的分子流行病学研究；对已有临床资料数据库，进行ALS临床流行病研究；用已建立的SOD1、TDP43、FUS已知致病基因筛查体系，进行大规模基因突变筛查，绘制中国人群ALS基因突变图谱，探讨基因型与临床表型关系；以GWAS研究的5个易感基因为靶基因,探讨与中国SALS患者的关联性，分析与临床表型相关性，结果将对诠释ALS遗传机制、风险评估和治疗有重要意义

结论摘要：

本项目在原计划基础上，结合国际最新研究动态完成了以下研究内容（部分超额完成), 并取得了突破性的成果 1.通过完善诊治流程和国际标准化的生物样本资料收集体系，建立了2000余例含临床资料、流行病学资料、电生理学数据、家系资料图谱及生物样本等国内最大的ALS遗传资源库； 2.对在库的部分FALS进行SOD1、TARDBP基因和FUS基因的突变筛查，绘制了中国FALS的基因突变频谱；并将外源性的转录因子OCT4、SOX2、KLF4、c-MYC导入不同基因突变的ALS患者皮肤成纤维细胞成功建立了30多个ALS-iPS细胞系，进一步丰富了遗传资源库，相关成果分别在15th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Budapest, 2011会议交流和XX World Congress on Parkinson’s Diseases and Related Disorders, Geneva, 2013，大会报告。 3.完成了散发性ALS患者的全基因组关联分析（GWAS）研究（1）首先对1000余例散发性ALS病例标本进行了SNPs on 9p21.2 and 19p13.3的验证工作，取得了与西方人群完全不同的结果【Neurobiology of Aging 2011】；（2）与安徽医科大学等单位合作对中国汉族533例SALS患者和1859例对照进行 GWAS，并在另一独立的人群包括706例ALS患者和1777例对照分析了当前GWAS发现的前90个SNP位点和先前欧美人群GWAS鉴别出的6个SNP位点。首次在中国人群中鉴定出ALS的两个易感位点,分别位于1q32 的rs6703183 (CAMK1G基因)和22p11的rs8141797（CABIN1基因与SUSD2基因），其在中国人群ALS的易感频率为12.48%。研究表明ALS在中国人群与欧美人群有着不同的易感基因谱，为探索ALS的发病机制提供了新的契机，成果发表于【Nat Genet. 2013; 6(45):697-701】。 4.目前已发表含Nature genetics 的SCI论著5篇，中华系列文章4篇，国际会议论7篇，国际会议大会报告4次，壁报交流3次，培养研究生6人（含在读），青年骨干2人