中文摘要：

骨肿瘤分为良性和恶性肿瘤, 恶性骨肿瘤是造成死亡的常见的一种病。现阶段常用于治疗的药物为甲氨蝶呤等，有效率仅为30%左右。因此，促使人们寻找新型的抗肿瘤药物。大黄中的芦荟大黄素是一种新型的具选择性的抗肿瘤化合物,对动物没有影响，也不影响正常的成纤维细胞的生长。其它大黄蒽醌类成分也具有良好的抗肿瘤效果。尤其它们具有趋骨性，与四环素类似，是非常理想的骨靶向化合物。将大黄蒽醌类成分与疗效明确的抗肿瘤药键合（直接或间接），预期通过两种不同作用机制的药物协同作用达到提高疗效，降低毒性的目的。通过蒽醌类的趋骨性，使蒽醌衍生物在骨中相对聚集以利于增强对肿瘤细胞的杀伤作用。通过初步地研究目标物的体内分布和作用机制，为开发具有原创性的抗骨肿瘤药物奠定基础。中药大黄为常用药材，来源丰富，大黄中的蒽醌类可通过简单的化学方法实现相互之间的转换，可充分利用资源。本课题合成路线简捷，非常利于大工业生产.

结论摘要：

恶性骨肿瘤是造成死亡的一种病。目前药物治疗有效率仅为30%左右。大黄蒽醌类成分具有良好的抗肿瘤效果，尤其具有趋骨性，是非常理想的新型骨靶向化合物。本项目以大黄素等为起始原料，直接或间接的与抗肿瘤药5-氟脲嘧啶及其衍生物、鬼臼毒素等连接，合成了100多个骨亲和性大黄蒽醌类衍生物及中间体，其中多数为未见报道的新化合物，所有化合物经质谱等确定。研究了合成方法、构效关系，发现了趋骨性和抗肿瘤活性较好的新化合物。对所有合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选和体外趋骨性试验，大部分化合物均有较好的体外趋骨性，其中化合物RH-01在体外的（14.8mol/g）的趋骨性显著强于四环素（8.16mol/g），在体外能够抑制骨肉瘤HOS细胞生长（IC50,0.18μmol/L）。体内能够显著抑制实体瘤S180肉瘤的生长，抑制率分别为64.54%和77.26%，RH-01通过抑制微管的聚合，破坏细胞骨架，通过下调细胞周期素cyclinD1和细胞周期依赖性蛋白激酶CDK4基因的表达，对HOS细胞进行细胞周期驱动机制的调控，从而抑制骨肉瘤细胞生长，体内分布实验也证实RH-01有很强的骨亲和性。为新药开发奠定基础。