中文摘要：

以解析狼疮的关键致病通路为主攻方向，围绕I型干扰素调节通路进行系列深入的研究，创新性成果包括1)国际上率先发现了干扰素通路异常激活是狼疮病人的主要分子表型，在此基础上建立了用于疾病亚型分类及预后评估的生物标志物体系；2)系统深入地揭示了干扰素通路过度活化对狼疮免疫病理损伤的细胞及分子机制；3)首次阐明了miRNA作为负反馈调节分子在狼疮关键致病通路中的重要调节作用。上述研究成果在风湿病学领域最有影响力的期刊Arthritis Rheum.等杂志发表了一系列文章(SCI收录25篇)，相应专家推荐述评有7篇。研究成果得到国际同行的广泛认可，17次受邀在重要的国际学术大会上做特邀大会发言，受邀担任美国风湿病学会（ACR）策划委员会国际委员，亚太风湿病学会会刊副主编，国际狼疮遗传学研究协作组委员。成果获得国家科技进步二等奖,入选新世纪百千万人才工程国家级人选，上海市领军人才和优秀学科带头人。

结论摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有代表性的常见自身免疫病。由于病因和发病机理未明，缺乏特异的治疗手段，无法进一步提高防治水平。本课题组前期研究发现干扰素通路是疾病关键致病通路，miRNA作为负反馈调节分子在狼疮关键致病通路中具有重要调节作用。本项目在此基础上深入研究狼疮免疫病理损伤的细胞和分子机制，取得了以下主要研究进展 1揭示了干扰素通过过度活化在SLE组织损伤中的作用我们近期研究I型干扰素对SLE早发动脉粥样硬化的影响，发现I型干扰素通路活化后，可以通过磷脂酰肌醇3激酶途径和基因启动子区的直接调控，上调巨噬细胞表面脂质吞噬相关分子清道夫受体A的表达，造成细胞对氧化低密度脂蛋白的吞噬增加，促进了动脉粥样斑块核心成分巨噬细胞源性泡沫细胞的形成。 2．研究非编码RNA在SLE疾病中的作用1）我们通过高通量microRNA芯片筛选发现了miR-23b是自身免疫病病人（类风湿性关节炎、红斑狼疮）和自身免疫病小鼠模型（CIA、MRL/lpr、EAE）的炎症病理组织中共同下调的microRNA。miR-23b通过靶向炎症性细胞因子IL-17、TNFa、IL-1b的下游信号通路中的关键信号分子（TAB2、TAB3、IKKa）来抑制自身免疫病的病理。2）miR-31在狼疮患者T细胞中低表达，通过作用于靶基因RhoA影响IL-2启动子的活性，促进狼疮T细胞IL-2的产生，SLE患者miR-31表达缺陷可能是其体内IL-2水平异常降低的原因之一。 3．揭示了狼疮中miR-146a表达异常的遗传学机制我们的前期研究发现狼疮患者中miR-146a的表达缺陷可导致I型干扰素通路过度活化，从而参与狼疮发病。最近，我们采用候选基因测序的策略，通过大样本的病例-对照研究方法，在多个人群中发现miR-146a启动子区域一个重要的SNP与SLE显著相关。体外功能研究亦证实此疾病相关SNP不同的基因型与已被报道的狼疮易感基因ETS1编码表达的蛋白转录因子结合能力不同。本研究首次鉴定出miRNA分子启动子区域的SNP在狼疮发病中发挥重要作用，并且例证了复杂性疾病中多个易感基因通过相互作用从而共同参与发病。