中文摘要：

热性惊厥发病率居小儿惊厥性神经系统疾病之首且复发率高。反复发作可造成严重脑损伤，但发作及复发原因复杂，机制不明。发热可导致中枢离子通道功能紊乱，神经元兴奋性异常。瞬时受体电位香草酸亚型1通道（TRPV1）对高温敏感，在人中枢神经系统表达丰富。近来研究发现TRPV1被辣椒素激活引起海马抑制性中间神经元的长时程抑制，改变海马突触传递效能，影响锥体细胞兴奋性。我们前期工作发现TRPV1基因敲除小鼠对热伤害敏感性降低；TRPV1特异性拮抗剂可部分抑制高温对离体海马脑片锥体细胞兴奋性的上调作用;且中枢TRPV1表达分布有一定规律。据此我们推测海马可能存在选择性TRPV1通路，高温诱使TRPV1通道表达上调及/或功能紊乱，提高海马环路的电兴奋性而形成惊厥。再次高温时，表达增高的TRPV1通道更易激活，导致惊厥复发。本项目拟利用体内外实验验证上述假说，为认识和完善热性惊厥的发病及复发机制提供依据。

结论摘要：

瞬时受体电位香草酸亚型1通道（TRPV1）对高温敏感，在人中枢神经系统的表达及功能存在争议。热性惊厥发病率居小儿惊厥性神经系统疾病之首且复发率高。反复发作可造成严重脑损伤，但发作及复发原因复杂，机制不明。发热可导致中枢离子通道功能紊乱，神经元兴奋性异常。 在前期工作基础上，我们①利用TRPV1敲除小鼠，在整体动物水平上研究高温对小鼠行为学影响；②利用正常大鼠，检测不同发育年龄即相当于新生期、幼年期及成年期（P14, P23, P36，必要时可调整发育时间点）中枢神经系统中TRPV1的表达变化；③研究TRPV1对海马及皮层在热性惊厥后的神经递质释放的影响，深入研究TRPV1参与热性惊厥发生中的免疫机制调节。 我们的研究结果发现，热刺激导致新生大鼠海马及皮层TRPV1的表达上调，且呈年龄依赖性海马的TRPV1表达在出生后第八周到达高峰，随后逐渐降低，这与人类的热性惊厥发生的高峰期有一定的关联；新生大鼠热性惊厥刺激后，Trpv1-KO降低了PTZ诱导的惊厥发作的阈值。脑组织中 TRPV1的缺失可能在神经系统兴奋性中起着重要的作用，降低PTZ诱导的惊厥发作严重性。 脑的炎症是热性惊厥的发病机制之一。TRPV1突触可塑性调节中的作用提示其在癫痫中的可能作用。我们利用热性惊厥的小鼠模型发现TRPV1在其发作中促炎因子释放中的重要作用。行为学研究发现TRPV1 knock-out小鼠的发作潜伏期明显延长，发作时程显著缩短，发作等级降低。FS后TRPV1 mRNA及蛋白质水平增高。TRPV1 的激活显著提高了pro-inflammatory细胞因子的释放(IL-1β, IL-6, TNF-α and HMGB1).我们的结果提示TRPV1的表达降低与FS的易感性降低平行。提示TRPV1可能参与热性惊厥的病理发生，也可以作为热诱导的神经系统高兴奋性失调（如热性惊厥）的防治干预靶点。