中文摘要：

鉴于在肝纤维化病程中KC对HSC可能具有双向调节作用，即在肝纤维化进展期可促进HSC的激活，促进肝纤维化的形成；而在肝纤维化恢复期能促进活化的HSC失活、凋亡，促进ECM的降解，从而抑制肝纤维化的形成。而TRAIL可能为肝纤维化恢复期促HSC凋亡主要发挥作用的因子。因此本实验选用Cl4诱导的大鼠肝纤维化模型研究KC在肝纤维化恢复期对HSC凋亡调控作用；动态观察肝纤维化各期KC TRAIL的表达；探讨TRAIL的促凋亡作用及对HSC的信号传导通路；并以我室多年研究的对肝纤维化有明显抑制作用的免疫抑制药Lef为范例，探讨Lef对肝纤维化恢复期KC TRAIL的产生及HSC内信号传导通路的影响。以企建立以KC、TRAIL与HSC为抗肝纤维化药物的筛选模型，为筛选与评价抗纤维化药物、探讨抗纤维化药物治疗的合理时段，指导临床合理用药提供参考依据。

结论摘要：

在四氯化碳（CCl4）诱导的自愈性肝纤维化模型上，经动态观察肝脏病理组织学改变，确定肝纤维化进展期和恢复期模型分别为持续注射CCl412周模型及12周大鼠停止注射CCl4后4周的动物。在此基础上探讨肝纤维化恢复期枯否细胞（KC）对肝星状细胞（HSC）的凋亡调控作用及其相关机制。结果表明，肝纤维化的恢复期KC通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）经线粒体途径诱导HSC凋亡；同时将KC与HSC共培养发现，活化的HSC对TRAIL介导的凋亡更加敏感。本课题进一步研究了来氟米特（Lef）对两个重要的肝纤维化细胞因子瘦素和血小板衍化生长因子（PDGF）的信号转导通路的影响，发现Lef通过阻断JAK/STAT、MAPK和PI3-K/AKT信号转导通路而抑制瘦素诱导的HSC中 TIMP-1的表达。通过抑制PDGF-BB介导的促细胞有丝分裂信号转导通路中的PDGFR-β受体本身酪氨酸激酶的活性，抑制HSC的增殖。通过阻断JAK2/STAT3、JAK2/ERK1/2信号通路而抑制枯否细胞条件培养基（KCCM）刺激的HSC增殖；通过诱导TRAIL-R2的表达诱导HSC凋亡，促进肝纤维化恢复。