中文摘要：

下颌前突（mandibular prognathism, MP）是一类严重影响口腔功能和面部美观的发育性颅面畸形，遗传因素和后天环境因素是其主要病因。临床研究发现有遗传倾向的MP患者正畸治疗效果不佳。为了阐明遗传因素作用的机制，国内外学者对MP进行大量研究，至今尚未确定其致病基因。在前期研究中，项目申请人所在学术团队搜集到20个MP家系，共计1056 人(其中每个家系至少存在5名MP患者)。通过对家系的全基因组扫描和遗传连锁分析，获得两个新的中国汉族MP致病位点- - 14号染色体14q24.3-14q31.2区域以及4号染色体4p16.1区域。本课题拟对现有家系采用全外显子组测序方法，识别MP可疑致病突变，发现MP候选致病基因，通过与已发现的致病位点对比，以及正常人样本进行验证，最终确定MP的致病基因。MP致病基因的发现，对今后阐明该病发病机制，遗传诊断和新药研发具有重要的研究和应用价值。

结论摘要：

下颌前突是一种较为严重的头面部畸形，临床发病率高，遗传机制不明。我课题组收集了一个由四代人、23名现存成员组成的下颌前突家系样本，并采用全基因组连锁分析对该家系样本进行分析，发现一个新的下颌前突可疑致病位点12pter-p12.3。随后我课题组由对该家系中部分个体进行全外显子组测序，测序结果发现在该致病位点内存在FGF23基因杂合突变c.35C>A可能为下颌前突的致病突变，在该家系中与下颌前突表型共分离。在65例散发下颌前突样本中，有3例患者存在相同突变。而在342例对照样本中，均没有发现上述突变。软件功能预测显示该突变可能扰乱FGF23的信号肽功能并且抑制蛋白分泌。将突变基因在293T细胞中过表达，发现相较野生型对照，突变组的细胞裂解液中FGF23含量增加而细胞外液中FGF23含量减少。通过上述研究成果，我们发现FGF23 c.35C>A突变与下颌前突显著相关，从而拓宽了整个正畸领域对下颌前突遗传学致病因素的理解。在本基金的资助下，已发表SCI论文4篇，其他英文文章2篇，国内核心期刊发表2篇，并申请获得专利1项。