中文摘要：

先天性锥干畸形发病率高，严重危害着人类健康和生命。深入探讨其发病机制以及心血管分化发育中的分子机制，从根本上控制和降低先心病的发病率，对心血管疾病的研究及防治将有重大贡献。近年来，在动物模型中，转录因子TBX1在先天性锥干畸形中的作用逐渐被认识。本研究抓住时机，利用我国的遗传资源，尽快研究TBX1基因的功能，阐明其在心血管分化发育中的分子机制，并进一步寻找TBX1调控下先天性锥干畸形相关基因，对指导遗传咨询以及进行产前诊断都是十分必要的。本课题利用先进的分子生物学技术结合生物信息学技术，首次从已知的调控启动子序列DNA出发，找到转录因子TBX1调控的下游基因，其技术路线可推广到所有转录因子功能的分子研究中；并探索出一条寻找下游基因的新思路。

结论摘要：

先天性锥干畸形（CTD）的发病率在活产婴儿中可达1/4000，严重危害人类健康和生命。由于其发病机理尚不清楚，因此很难进行预防和早期产前诊断。深入探讨其发病机制以及心血管分化发育中的分子机制，从中找出导致心脏及血管发育异常的致病因素，从根本上控制和降低先心病的发病率，对心血管疾病的研究及防治将有重大贡献。本实验对73例先天性心脏病患者和70例健康人样本采用PCR-SSCP技术,进行TBX1基因突变分析.结果发现先天性心脏病患者和正常对照组中均检测到928G→A核苷酸变异和933A→G核苷酸变异，经χ2检验，928G→A和933A→G核苷酸变异的频率在先天性心脏病患者和正常对照组之间均无显著性差异。即未发现致病突变。因此,本实验技术路线改为研究胚鼠体内TBX1基因的表达及RA对其表达的调控机制，发现TBX1在胚鼠心肌细胞中有基础表达,外源性RA在一定浓度下可以促进胚鼠心肌TBX1基因mRNA的表达，而在高浓度条件下，抑制胚鼠心肌TBX1基因mRNA的表达，同时我们研究了其可能的调节机制,发现SHH和FGF8两种转录因子参与了外源性视黄酸对TBX1的间接调节机制,调节作用呈剂量依赖效应