中文摘要：

隐丹参酮是丹参主要有效成分，具有抗菌、抗肿瘤和抗氧化等作用。本研究基于前期研究，提出"口服隐丹参酮，先后经肝肠代谢、转运与级联作用，形成屏障造成吸收低下；多次用药对代谢酶/转运蛋白和抗菌级联调控促进代谢和排泄，保护吸收屏障导致治疗耐受"的假说。采用人肝微粒体、重组人代谢酶、Caco-2细胞、人肝细胞三明治培养和肠菌等体外模型，结合人源化PXR大鼠，利用先进分析技术，针对隐丹参酮经I相代谢酶代谢和外排、羟化后经UGTs和SULTs酶的作用形成II相结合物，随之由转运蛋白外排至肠腔，阐明隐丹参酮代谢/转运与级联机理，揭示多次用药激活PXR诱导代谢酶（CYP3A、UGTs）与转运蛋白(P-gp、MRP2等)，抑制肠菌糖苷酶对II相结合物的代谢而促进粪排，级联调控吸收屏障的保护机制。为中药吸收机制研究提供新思路，对开发丹参制剂以促进吸收与改善疗效具有指导作用，对临床合理使用丹参酮具有实用价值。

结论摘要：

隐丹参酮是丹参的主要有效成分，具有抗菌、抗肿瘤和抗氧化等作用。单次口服隐丹参酮生物利用度低下；多次服用可出现治疗耐受。主要研究内容和结果（1）利用人肝微粒体发现隐丹参酮Ⅰ相代谢物主要为去氢（m/z:295）和羟化代谢物（m/z:313）；Ⅱ相代谢物主要为葡萄糖醛酸结合物（m/z分别为489, 473, 471和475）。（2）利用人重组代谢酶明确了参与隐丹参酮去氢反应的是CYP2C19，CYP1A2和CYP3A4等；参与隐丹参酮羟化反应是CYP2A6和CYP3A4等；参与生成m/z473代谢物是UGT1A7, UGT1A8和UGT1A9；参与生成m/z489代谢物是UGT2B4和UGT2B7。（3）在人肝微粒体中明确隐丹参酮由I相、Ⅱ相级联代谢导致隐丹参酮的内生清除率增高。（4）利用冷冻复苏的原代人肝细胞研究发现隐丹参酮对人肝细胞CYP3A4, UGT1A1和P-gp的mRNA具有上调作用。（5）利用健康志愿者研究发现丹参片具有诱导肠道CYP3A4作用；丹参酮胶囊具有诱导肝肠CYP3A4和P-gp作用,其诱导作用具有丹参酮的剂量依赖性。（6）在整体动物研究发现SD大鼠灌服隐丹参酮的绝对生物利用度为7.46%。单剂量灌服隐丹参酮(10mg/kg)，其Cmax为8.20±5.19ng？mL-1，AUC0~∞59.73±25.60 ng？h？mL-1；多剂量灌服隐丹参酮(10mg/kg,一天1次)10天，Cssmax为4.60±1.74 ng？mL-1，AUCss为46.71±14.51ng？h？mL-1。（7）利用健康志愿者进行丹参酮胶囊药代动力学研究，发现口服1g（含隐丹参酮88mg）的Cmax为19.6±13.9 ng？mL-1，AUC0~∞155.6±79.7ng？h？mL-1；多剂量口服隐丹参酮10天（1g,一天3次）Cssmax为16.0±14.3 ng？mL-1，AUCss为131 ± 83.6ng？h？mL-1。从而阐明了隐丹参酮经经过Ⅰ相和Ⅱ相级联代谢，P-gp转运外排造成生物利用度低下的吸收机制，也揭示了多次用药因调控代谢酶(CYP3A4, UGT1A1)和转运蛋白（P-gp）进一步促进代谢和外排吸收屏障的保护机制。为中药吸收机制研究提供新思路，为促进隐丹参酮吸收和改善疗效的组方提供指导，为避免隐丹参酮-药物相互作用提供参考依据。