中文摘要：

环境砷污染和慢性饮水型地方性砷中毒是一个全球关注的严重公共卫生问题。核转录因子Nrf2调控及其下游信号转导途径近年来引起国际范围的广泛关注。本项目主要关注砷暴露对核转录因子Nrf2的活化、Nrf2调控的下游靶分子基因转录和蛋白表达、及其可能的调控机制；并应用Nrf2的强烈诱导剂叔丁基对苯二酚tBHQ外源性干预，探讨tBHQ 所致Nrf2活化对拮抗砷毒性和砷甲基化代谢的影响。本项目结果表明，无机砷能引起细胞氧化应激和ROS产生、Akt蛋白磷酸化、和巯基含量显著下降，从而诱导Nrf2活化和下游HO-1等基因转录和蛋白高效表达；本项目还发现，tBHQ预处理显著降低砷所致细胞毒性和氧化应激，并影响砷的甲基化代谢和有效减少砷的细胞内蓄积。本项目通过细胞学实验探讨了无机砷暴露诱导Nrf2活化这种生物体自身生理性调节和适应性反应、及其可能的调控机制。同时，还观察到Nrf2诱导剂tBHQ外源性干预显著增强了细胞对砷毒性的抵抗力，从预防和治疗慢性砷中毒角度进行了相关基础研究。本项目阶段性成果将进一步应用于临床和流行病学干预实验，为最终寻找针对慢性砷中毒的有效控制和治疗手段等提供理论依据。