中文摘要：

原发和获得性耐药导致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗中晚期非小细胞肺癌无效或失效。肿瘤遗传异质性可能是导致耐药的最主要原因。前期工作应用xTAG液相芯片技术分析76例非小细胞肺癌患者5个基因表达状态及4个基因突变状态，显示不同个体基因表达谱及突变分布频率不同，具有肿瘤遗传异质性，导致患者对EGFR-TKI药物的敏感性不同。本项目借助新一代半导体测序技术，平行测序46个癌症相关基因的739个突变位点，研究肺腺癌不同个体肿瘤间、同一个体瘤灶间及瘤灶内不同区域间肿瘤细胞中驱动基因的分布频率，揭示肿瘤遗传异质性；收集单纯TKI治疗的中晚期非小细胞肺癌患者的肿瘤组织及耐药后二次活检标本，通过多基因平行测序及基因组学数据整合，将靶向驱动基因分层，筛选、鉴定酪氨酸激酶抑制剂主要的原发及获得性耐药驱动基因变异，为今后研究肿瘤耐药分子机制及耐药逆转研究提供切入点，对实现患者个体化治疗具有重要意义。