中文摘要：

紫杉醇是治疗乳腺癌的重要化疗药物，但部分患者对紫杉醇不敏感，并最终导致化疗失败。紫杉醇抗癌的主要机制是破坏微管动力学，抑制细胞从有丝分裂中期向后期的转换，进而诱导肿瘤细胞凋亡。TIMP-1蛋白能够有效抑制线粒体凋亡途径和死亡受体诱导的细胞凋亡。因此我们提出研究假设TIMP-1可通过抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡，降低乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。分子生物学研究结果显示TIMP-1能够显著促进细胞周期蛋白cyclin B1降解、削弱紫杉醇诱导的G2/M有丝分裂阻滞效应、促进细胞从有丝分裂中期向后期转换，增强MCF-7细胞对紫杉醇的抗性。同时我们严格筛选了99例乳腺癌组织标本并结合临床随访资料进行统计学分析，结果显示乳腺癌组织TIMP-1 表达水平与患者对紫杉类化疗敏感性、无病生存期和总生存期呈负相关，揭示了紫杉醇化疗耐受与TIMP-1之间的联系。本项目对预测乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性，建立更加合理的治疗方案，提高乳腺癌化疗疗效，延长患者无病生存期具有重要的理论和实践意义。此外，本项目也可为提高其他肿瘤的化疗疗效提供重要线索，推进基础研究向临床实践的转化。