中文摘要：

乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)组织中p16(INK4a)启动子甲基化发生率较高，其分子机制尚不明确。HBV的HBx蛋白在HCC的发生中具有重要作用。HBx极大的促进了慢性肝炎向肝细胞癌的发展过程，但其致癌的具体机制不十分清楚。我们建立了稳定表达HBx的 Chang-HBx细胞株，并建立了细胞生长曲线，检测了细胞周期。用其进行研究，发现HBx可以抑制p16的表达，是通过p16的甲基化来发挥其抑制作用；进一步研究证实，HBx可以上调过甲基转移酶DNMT1，荧光素酶分析发现HBx是通过AP-1来调控DNMT1表达的，当AP-1位点突变后，DNMT1的转录活性明显降低。通过本课题研究，提示HBx蛋白通过DNMTI对p16等抑癌基因甲基化在HCC的发生中具有重要作用，及机制是通过AP-1来发挥作用的。结合临床研究发现HCC组织中DNMT1的阳性表达率为27.4%，其阳性表达与门静脉癌栓、甲胎球蛋白(AFP)水平、TNM分期具有明显的相关性(P<0.05)，与淋巴结侵犯无明显相关，DNMT1可能是影响HCC预后的重要分子。我们揭示了HCC发生的可能机制，并为HCC防治提供新靶点。