中文摘要：

NF-kB信号转导通路参与免疫调控、应激反应、细胞凋亡、发育分化等多种生理过程，是高等动物细胞内的一条重要而又保守的通路。一旦出现功能异常，就会导致产生机体病变。20多年来，人们对该信号通路的调控进行了广泛而深入研究，但主要涉及NF-kB转录因子在细胞质中受到的调控，对于它入核以后的行为知之甚少。近年研究发现NF-kB在细胞核内也受到多种复杂而精细的调控，因而针对NF-kB核内调控的探索便成为了一个新的研究热点。最近，申请人在研究固有免疫反应信号通路调控时，发现了一个新的NF-kB核内调控因子 - CITED蛋白。初步结果显示它可以特异性地调控NF-kB信号转导通路，影响其下游基因的转录与表达。目前，没有关于该分子调控NF-kB信号转导通路的研究报道。本项目将围绕CITED展开研究，希望阐明该分子调控NF-kB信号转导通路的分子机制以及生物学功能，并揭示CITED自身的蛋白表达调控。

结论摘要：

NF-κB信号通路具有广泛的生理作用，其参与免疫调控、内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、胚胎发育等多个重要生理过程，这一信号通路受到了复杂而精细的调控。我们首先通过生物信息学方法，预测到蛋白CITED2 和NF-？B 家族蛋白p65 在蛋白质相互作用网络上的位置非常接近。当过表达CITED2 的时候，NF-κB 下游基因的激活受到了抑制；而用RNA 干扰的方法降低内源CITED2 表达量时，我们发现NF-κB下游基因的激活能够得到增强。CITED2 不能直接结合NF-κB中的p65 或是p50 亚基，并且CITED2 对于刺激之后核内p65 的浓度也没有显著影响。CITED2 定位在细胞核内并且能够特异地和转录共激活因子p300相互作用。CITED2 和p300 的这种相互作用通过占据空间位置来阻碍p65 和p300 的相互作用，从而减弱p65 的乙酰化修饰水平，并且降低了结合到下游基因启动子上的p65 的量。更进一步，我们发现，当巨噬细胞被LPS 刺激的时候，CITED2 会被显著地诱导出来。CITED2 能够以负反馈的方式来调控细胞核内NF-κB的活性。。此外，通过对NF-κB信号通路的进一步研究，我们发现线粒体蛋白MARCH5是一个泛素连接酶E3 ，其调控了NF-κB上游信号通路的转导； 同时IFIT3也参与调节固有免疫反应。