中文摘要：

应用系统和整合的理念，坚持"转化医学研究"的方向，坚持基础和临床紧密结合，通过大规模基因组和外显子组测序等白血病解剖学计划，以及白血病整合化学基因组计划即大规模靶向药物筛选，获得一批可进行分子分型和个体化治疗的分子标志和靶标以及具靶向治疗潜能的药物。努力将APL基因产物靶向治疗的思路进一步拓展至其他类型白血病或淋巴瘤。形成若干个白血病等规范性临床路径方案，争取产生具自主产权的进入临床试验的新药或治疗白血病的新的方案或新的药物用途。制定提高我国白血病五年无病生存率的线路图。对血液疾病的预防、诊断、治疗和控制提出符合我国国情、体现时代精神的新慨念、新理论、新方向，促进我国生物医学的跨越式发展。使血液学科团队在转化型医学研究实践中不断保持创新动力和活力。

结论摘要：

本项目组应用全外显子及全基因组测序技术实施白血病解剖基因组研究，分别在急性单核细胞白血病、NK/T细胞淋巴瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制研究和新分子靶标筛选验证中获得突破性进展。急性单核细胞白血病研究方面，在国际上首先发现DNMT3A 基因在AML-M5 和AML-M4 标本中发生高频突变、揭示了DNMT3A突变的异常功能特征、发现DNMT3A 突变是独立的预后判断指标、并证实DNMT3A 突变是引起白血病的起始因素。NK/T细胞淋巴瘤研究筛选出DDX3X高频突变为预后不良的分子标志，为NKTCL临床预后判断提供了新的线索，并为该病的分层精准治疗提供了潜在的靶点。骨髓增生异常综合征研究首次报道了高危MDS患者造血干/祖细胞的遗传全景图，结合基因突变谱，研究MDS克隆演进机制，为进一步深刻理解MDS的发病机制提供了有力的遗传学和基因学证据。通过代谢组学方法，筛选出在核型正常的AML中具有独立的预后价值的代谢标志物2-羟基戊二酸（2-HG）；建立了由6个代谢物标志组成的AML葡萄糖代谢特征预后评分（PRS）判别方程式，为AML的发病机制研究、分子分型体系和个体化治疗策略提供了新的分子标志物与候选药物靶标。组织实施的两个全国多中心临床研究——《AML2006以三尖杉为基础的治疗急性髓细胞白血病的多中心临床试验》和《APL 氧化砷和硫化砷比较研究》是国内血液学界首次开展的达到国际水平的前瞻性随机化多中心临床研究。靶向治疗个体化方案设计方面，完成了冬凌草甲素靶向药物0期临床试验。在该项试验中，冬凌草甲素呈现了满意的安全性和一定的疗效。在上述研究的基础上，本课题组已和江苏恒瑞制药公司深入合作，整合了体外、动物和人体的前期资料，制定方案，成功向国家食品药品监督总局递交申请，并获得I/II期试验批文（CFDA）。建立了符合SOP标准的白血病生物样本保存中心和临床资料库，并在全国范围30家医院中推广应用，2012年至今白血病标本库已录入标本5万余份。组织开展了全国范围技术平台标准化培训和融合基因定性PCR室间质控，取得理想效果，基本建成25家实验室网络的统一标准化。上海血液学研究所已经率先参加了美国病理家学会（CAP）的基因检测能力认证（PT Program），效果良好，争取达到白血病分子分型技术平台国际标准化目标。