中文摘要：

原发性IgA肾病（IgAN）为我国发病率最高的肾小球肾炎，属多基因病，但迄今尚未发现该病明确的致病基因，可能与其异质性较大有关。近来发现，糖基化缺陷IgA1分子（Gd-IgA1）在家族性IgAN中具较高遗传性，但其致病基因尚不明确。本课题组从40个完整IgA肾病家系中筛选出高Gd-IgA1亚型家系，对入选家庭成员应用SNP基因芯片行全基因组扫描，以血清Gd-IgA1为内在表型行定量性状位点（QTL）连锁分析，同时以临床表型行多重连锁分析，进一步单倍型分析，确定易感区段。随机选取10例高Gd-IgA1患者与10例健康人，分离产IgA1细胞，提取纯化RNA，应用人类外显子表达芯片对其进行表达谱分析，行表达数量性状位点（eQTL）分析，帮助确定候选基因。采用候选基因克隆法对可能的致病基因进行克隆，并行功能研究确定其致病性，以期定位Gd-IgA1致病基因。本研究对IgAN发病机制研究具重要价值。

结论摘要：

IgA肾病（IgAN）是终末期肾脏病（ESRD）的常见原因，属复杂性疾病。家族聚集性起病提示遗传机制参与IgAN致病，但致病基因不明。研究发现高Gd-IgA1在家族中以常显的遗传方式传递，推测其遗传度为0.54，但Gd-IgA1的致病基因亦不明。本研究目的1）通过对IgAN家系进行Gd-IgA1检测，并在此基础上进行QTL连锁分析，定位Gd-IgA1分子的致病基因/区段； 2）利用高通量外显子组测序技术和连锁分析寻找家族性IgAN的易感基因/区段；3）通过对大组中国人IgAN患者的研究，建立新的临床风险模型，有效预测IgAN患者预后（ESRD）。本研究首次应用血清Gd-IgA1作为全基因组连锁分析的内在表型，通过对高Gd-IgA1家族性IgAN患者全基因组扫描及Gd-IgA1的QTL连锁分析，识别鉴定出5个Gd-IgA1易感基因所在染色体区段，进一步对最强的稳定信号10号染色体进行微卫星（MS）精细定位，结果提示10p14-15为高HAA-IgA1的易感区段。本研究通过对一个汉族人家族性IgAN/FSGS混合家系进行连锁分析，发现足细胞相关蛋白编码基因（INF2）突变在IgAN/FSGS发病机制中的重要作用，发现1个新IgAN致病基因和1个新的致病突变 。已完成对入选的7个IgAN家系（33个样本）进行全外显子组测序，目前已经获得28个候选基因和30个无义突变或读码框移位突变，其致病性需要进一步在家系中进行验证。通过对中国619例IgAN患者随访平均41.3个月，发现肾活检时低eGFR、低血红蛋白、低血清白蛋白以及高收缩压的IgAN患者进展为ESRD的风险高。建立新的IgAN预后危险评分系统，可极大帮助预测患者IgAN病情进展风险，解释预后差异的22.9%。通过多中心合作，组建大型IgAN多中心队列，目前参加病人数已经超过2000例，拟在此大型队列的基础上，进一步验证先前建立的风险模型的临床应用价值。本研究对于从生物学角度阐明基因变异导致IgAN的病理生理机制具有重要意义，有助于我们进一步认识IgAN的致病机制、寻找其生物标记物和治疗靶目标、特异性防治IgAN的发生发展。