中文摘要：

阿尔茨海默病（AD）是老年人发病率最高的神经退行性疾病，目前临床缺乏有效的治疗方法。AD两大病理特征为淀粉样肽（Aβ）沉积构成老年斑和微管相关蛋白tau异常高度磷酸化形成神经原纤维缠结（NFT）。以Aβ为靶标的药物研发多年来未获得满意的结果，以拮抗tau蛋白磷酸化为靶标的药物研究越来越引起关注。我们的前期研究首次发现山茱萸环烯醚萜苷（CIG）对拟AD模型动物学习记忆障碍有明显改善作用，可抑制tau蛋白过度磷酸化、保护细胞骨架结构、增加脑内存活神经元数量。本课题拟应用OA侧脑室灌注、WT/GFX侧脑室注射和饥饿小鼠3种动物模型，及相应的体外实验，分别从tau蛋白磷酸化、去磷酸化和O-GlcNAc糖基化三个主要修饰途径，深入研究CIG拮抗tau蛋白过度磷酸化的机制。同时重点观察CIG对NTF形成的抑制作用和神经元功能活性、学习记忆能力的保护作用，为研制防治AD新药打下基础。

结论摘要：

阿尔茨海默病（AD）是老年人发病率最高的神经退行性疾病，目前临床缺乏有效的治疗方法。AD 两大病理特征为淀粉样肽（Aβ）沉积构成老年斑和微管相关蛋白tau 异常高度磷酸化形成神经原纤维缠结（NFT）。以 Aβ为靶标的药物研发多年来未获得满意的结果，以拮抗tau蛋白磷酸化为靶标的药物研究越来越引起关注。本研究首次发现山茱萸环烯醚萜苷（CIG）对Gsk-3β激活剂wortmannin &GF-109203X致SK-N-SH细胞tau蛋白过度磷酸化有明显拮抗作用，其机制主要与抑制蛋白磷酸酶PP2A- L309的去甲基化修饰，提高PP2A活性有关。还发现CIG及其有效成分莫诺苷(MOR)对蛋白磷酸酶抑制剂OA致SK-N-SH细胞tau蛋白过度磷酸化有明显拮抗作用，其机制为通过抑制甲基酯酶活性，减少蛋白磷酸酶PP2A- L309的去甲基化修饰；通过抑制Src-416的磷酸化，减少蛋白磷酸酶PP2A的磷酸化修饰；两者共同提高PP2A活性，从而增加tau蛋白去磷酸化，拮抗tau蛋白过度磷酸化并保护细胞微管结构。CIG在体内也可拮抗WT/GFX 侧脑室注射致tau 蛋白过度磷酸化拟AD大鼠模型脑内与AD发病密切相关的多个位点tau蛋白过度磷酸化，并改善tau蛋白过度磷酸化致学习记忆障碍。CIG可能用于AD治疗，但其确切机制有待进一步探讨。本研究全部按计划进行，达到预期目标，并有比较重要的新发现。已发表相关论文4篇，其中SCI收录1篇。课题组成员参加国际会议并受邀做专题报告1次；参加国内学术会议受邀做专题报告1次。培养研究生2人。较好地完成了本项目的各项内容。