中文摘要：

ZX-5系自行设计、合成并筛选出的NO调控剂，能选择性改善兔眼脉络膜血流，促进细胞释放NO，有望用于年龄相关性黄斑变性（AMD）的预防和治疗。该成果已申请专利。考虑到ZX-5为一消旋体，且难以手性拆分，本项目首先通过不对称合成的方法制备ZX-5的两个对映体，比较它们对选择性增加脉络膜血流和对细胞释放NO的作用，选择其中一个高活性的对映体深入研究。鉴于目前对ZX-5调控细胞释放NO的确切机制还不清楚，很可能是ZX-5增加eNOS mRNA转录和/或eNOS蛋白的表达，或经信号转导激活eNOS，使细胞内NO的释放增加，故本项目拟重点从基因途径探讨ZX-5对映体促进细胞释放NO的机制，同时考察其对eNOS活性增强的影响，期望获得一种结构新颖、作用机制明确且在疗效和毒副作用方面比ZX-5可能更优的候选药物进入临床前研究，为进一步将其开发成为具有我国自主知识产权的治疗AMD新药奠定坚实的基础。

结论摘要：

l先前发现化合物 ZX-5 能通过促进NO的释放，选择性增加脉络膜血流, 对虹膜和睫状体血流没有影响，有望用于预防和治疗AMD。由于ZX-5为一消旋体且难以拆分，故本项目通过不对称合成方法制备其光学异构体 (R, R)- 和 (S, S)-ZX-5, 并进行了药效和作用机制研究。药理研究表明，(R, R)-ZX-5在促进NO的释放，选择性增加脉络膜血流及促进视网膜功能恢复等方面较ZX-5活性更强，而(S, S)-ZX-5却几无活性。分子生物学研究表明，(R, R)-ZX-5通过上调eNOS mRNA的转录水平，提高了eNOS蛋白的表达量；此外, (R, R)-ZX-5还能增强eNOS的活性。结果提示, (R, R)-ZX-5可作为AMD候选新药进一步研究。通过本项目的研究，培养了1名博士生和2名硕士生，发表了10篇高质量科研论文(SCI论文2篇, EI论文1篇)；获得1项授权的发明专利；此外，申请人还参加了一次国际学术会议，访问了德国耶那大学，作了有关ZX-5的学术报告。