重建原发性胆汁性肝硬化免疫耐受的动物实验性研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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重建原发性胆汁性肝硬化免疫耐受的动物实验性研究

项目名称：重建原发性胆汁性肝硬化免疫耐受的动物实验性研究
项目类别：面上项目
批准号：30471616
申请代码：H1008
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2005-01-01-2007-12-31

项目负责人：仲人前
负责人职称：研究员
依托单位：中国人民解放军第二军医大学
批准年度：2004

中文摘要：

目前原发性胆汁性肝硬化（PBC）全球发病率不断上升，治疗却相对有限。近年来出现了治疗自身免疫性疾病新的免疫干预方法，这些新方法也可有望用来治疗PBC。本项目拟在对PBC原有的研究基础之上，围绕PBC的致病核心-自身反应性CTL，通过建立PBC实验性自身免疫性胆管炎的小鼠动物模型，鉴定抗原特异性CTL免疫优势表位、分析抗原特异性CTL的TCR取用格局寡克隆特征，设计、筛选相应的T细胞肽疫苗和抑制性TCR模拟肽，并利用独特型-抗独特型免疫调节网络，试图通过接种自体灭活的自身免疫性T细胞、T细胞肽疫苗和抑制性TCR模拟肽等方法，抑制抗原特异性CTL活化增殖、阻断或干扰其免疫识别，达到重建机体对自身组织免疫耐受。本研究旨在探索具有自主知识产权的、以抗原特异性CTL及TCR为基础的PBC特异性免疫治疗方法，建立的动物模型亦为深入研究PBC发病机理打下基础；研究成果将直接推动其他自身免疫性疾病的治疗

中文主题词：原发性胆汁性肝硬化;鼠模型；疫苗；免疫耐受

英文摘要：

primary biliary cirrhosis;mice

英文主题词： primary biliary cirrhosis;mice

结论摘要：

目前，原发性胆汁性肝硬化(PBC)在全球发病率不断上升，治疗却相对有限。本项目在对PBC原有的研究基础之上，利用近年来出现的治疗自身免疫性疾病新的免疫干预方法，探索PBC特异免疫治疗方法。我们将重组表达的人源M2抗原三联体同小鼠PDC、CFA混合腹腔免疫雌性SJL/J小鼠，成功构建了PBC小鼠模型，发现抗原肽PDC-E2159-167和PDC-E2165-174是PBC小鼠模型中的抗原特异性 CTL表位并找到可能是PDC-E2165-174特异性CTL的一个拮抗性多肽I5A。采用PCR技术和核苷酸序列分析技术，发现特征性TCR CDR3相应肽段5个，进一步用肽库分析技术筛选高显性肽段，采用MAP技术制备"T细胞肽疫苗"。通过T细胞肽疫苗、减活的自身反应性T细胞和模拟拮抗肽单独或联合治疗PBC实验性自身免疫性胆管炎，结果表明，T细胞肽疫苗具有明显的治疗作用，能够抑制ANA的产生、降低汇管区淋巴细胞浸润率，改善肝细胞功能。这些提示T细胞肽疫苗方式将可能成为治疗PBC的途径之一。本研究成果亦为深入研究PBC发病机理打下了基础。

成果综合统计